[发明专利]吲唑双芳基脲化合物作为蛋白激酶抑制剂的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，涉及一系列化合物的新用途，特别涉及一种吲唑双芳基脲化合物作为蛋白激酶抑制剂的新用途。

背景技术

癌症是影响全球健康的重要问题。这些癌症类型，包括但不限于血癌、前列腺、骨癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌、乳癌、卵巢癌、脑癌、肾脏癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌等。随着人口老龄化和新型癌症的出现，癌症发病率将继续攀升。现在急需一个能持续有效的治疗方案。

蛋白激酶(PKs)是催化蛋白质上的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸基团的羟基磷酸化的酶。PKs可以分为两类：酪氨酸蛋白激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(STKs)。PTK活性生长因子受体被称作受体酪氨酸激酶，在信号转导通路调节如细胞周期、细胞生长、细胞分化及细胞凋亡等细胞功能方面起着关键作用。在很多疾病状态中都观测到受体蛋白酪氨酸激酶的活动异常、过度或失调，包括良性及恶性的增殖失调以及由免疫系统的不适当活动导致的炎症及免疫系统失调。与和癌症相关的一系列过程，包括：细胞增殖、存活、血管生成、转移和入侵等有关。

酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)是酪氨酸激酶家族中的第III类亚受体激酶，包括血小板衍生生长因子(PDGF)受体(PDGF受体α和β)、集落刺激因子(CSF-1)受体(CSF-1R，c-Fms)、FLT-3和干细胞因子受体(c-kit)等，与多种细胞增生及炎症等疾病有关。

患有神经质胶瘤或肉瘤的病人伴有基因扩增或PDGFR水平上调(Kumabe et al.，Oncogene，7：627-633(1992)，Ostman and Heldin Cancer Res.80：1-38(2001))。在患有慢性粒单细胞白血病(CMML)的病人中发现PDGFR-α的激活(Magnusson et al.Blood100：1088-1091(2002))。在患有胃肠道肿瘤的病人(Heinrich et al.Science299：708-710(2003))及患有原发性嗜伊红性白血球增多症候群的病人(Cools et al.N.Engl.J.Med.348：1201-1214(2003)中也发现PDGFR-α基因突变及小片段缺失。在肿瘤血管中发现有PDGFR-β表达，研究表明抑制PDGFR-β可以抗血管再生(Bergers et al.J.Clin.Invest.111(9)：1287-1295(2003)，Saharinen et al.J.Clin.Invest.111：1277-1280(2003))。研究发现大部分实体瘤的肿瘤基质中都有PDGFR-β表达，使得该受体成为抗肿瘤治疗的潜在靶点(Pietras et al.Cancer Cell 3：439-443(2003)，Pietras et al.Cancer Res.62：5476-5484(2002))。

酪氨酸激酶3(FLT3)也被称作人干细胞激酶1(STK-1)，是血小板生长因子受体(PDGFR)家族的第二个成员，在造血干细胞的增殖和分化中起着重要的作用。FLT3受体激酶在正常的造血干细胞、胎盘、生殖腺和大脑中表达。这种酶在超过80％的骨髓性病人的细胞以及一小部分急性淋巴系统白血病细胞中高度表达。在慢性髓细胞性白血病患者的细胞中也能找到(Heinrich，Mini-Reviews in Medicinal Chemistry(2004)4(3)：255-271，Kiyoi et al.Int J Hematol(2005)82：85-92)。FLT-3激酶在30％的急性髓细胞性白血病(AML)和一部分急性淋巴性白血病(ALL)患者中发生突变(Abu-Duhier et al.，Br.J.Haemotol.111：190-05(2000)；Kiyoi et al.，Blood 93：3074-80(1999)；Kottaridis et al.，Blood 98：1752-59(2001)；Stirewalt et al.，Blood 97：3589-95(2001)，Gilliland et al.Blood2002，100，1532-1542；Stirewalt et al.Nat.Rev.Cancer 2003，3，650-665)。FLT-3最常见的突变是近膜磷酸化位点之内的内部串联重复，而点突变、插入、激酶片段的缺失较少见。FLT3的突变与不良预后相关(Malempati et al.Blood 2004，104，11)。