[发明专利]一种硫酸头孢噻利的合成方法

权利要求书

1.一种硫酸头孢噻利的合成方法，其特征在于：

A.将7-氨基头孢烷酸(7-ACA)加入到7-ACA投料量1-30重量倍有机溶剂中，搅拌冷却至10℃，搅拌下加入7-ACA投料量1-5重量倍的六甲基二硅烷胺(HM S)和三甲基碘硅烷(TMSI)、N，N-二甲基甲酰胺，回流反应2-6小时，得到棕色反应液，冷至室温，滴加7-ACA投料量1-5重量倍的三甲基碘硅烷基，然后滴加7-ACA投料量1-3重量倍的5-甲酰胺基胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑，再经酸解得到7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐；

B.硫酸头孢噻利的合成：7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐和AE活性酯重量比为1-5倍置于有机溶剂和水比例为1∶1-10的混合溶剂，用碱调PH值到7.0-9.0溶解并发生酰化反应得到头孢噻利溶液；在头孢噻利溶液中加入稀硫酸，调节溶液PH值到1-2，即生成硫酸头孢噻利，加入异丙醇析晶得到硫酸头孢噻利。

2.如权利要求1所述的硫酸头孢噻利的合成方法，其特征在于：

A.将7-氨基头孢烷酸(7-ACA)加入到7-ACA投料量10重量倍有机溶剂中，加入7-ACA投料量3重量倍的六甲基二硅烷胺(HMDS)和三甲基碘硅烷(TMSI)，回流反应4小时，得到棕色反应液，冷至室温，滴加7-ACA投料量3重量倍的三甲基碘硅烷基，然后滴加7-ACA投料量2重量倍的5-甲酰胺基胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑，再经酸解得到7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐；

B.硫酸头孢噻利的合成：7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐和AE活性酯重量比为3倍置于有机溶剂和水比例为1∶5的混合溶剂，用碱调PH值到8.0溶解并发生酰化反应得到头孢噻利溶液；在头孢噻利水溶液中加入稀硫酸，调节溶液PH值到1.5，即生成硫酸头孢噻利，加入异丙醇析晶得到硫酸头孢噻利。

3.如权利要求1所述的硫酸头孢噻利的合成方法，其特征在于：

A.7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐的合成：80重量份的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、800重量份的二氯甲烷，搅拌冷却至10℃，搅拌下加入110重量份的六甲基二硅烷胺、1重量份的三甲基碘硅烷、1重量份的N，N-二甲基甲酰胺，自然升到室温，在室温下搅拌反应5-12个小时；降温到-5℃，在氮气保护下，滴加三甲基碘硅烷125重量份，反应温度控制在0～-5℃，搅拌反应2h；在此温度范围内，慢慢分批加入，80重量份的5-甲酰胺基胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑；在0℃下搅拌反应过夜；第二天缓慢升温至14℃，搅拌反应2.5h，得到棕青色透明溶液；将棕青色透明溶液缓慢加入加入60重量份甲醇、300重量份浓盐酸和300重量份水的混合液中，搅拌冷却至0℃，搅拌反应5小时；然后分液，弃去有机相收集水相，搅拌下，向水相，缓慢加入1500重量份的丙酮；搅拌1小时后，冰水冷却，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶体，即7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐；

B.硫酸头孢噻利的合成：在烧瓶中，加入80重量份的四氢呋喃和80重量份的水，搅拌冷却至0℃；加入80重量份7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐、80重量份AE活性酯，在搅拌下，于20～25分钟内，温度不能超过5℃，滴加22重量份三乙胺调节体系PH到9.0，搅拌30分钟；缓慢升温至25℃，再搅拌反应4小时；反应液用200重量份乙酸乙酯分两次萃取，合并水相，用活性炭脱色；在头孢噻利水溶液中加入20％硫酸，调节溶液pH值至1～2；在搅拌下，向滤液中滴加异丙醇至出现大量的晶体，继续搅拌1小时；冷却、抽滤，用异丙醇淋洗，常温减压干燥，得到白色晶体即硫酸头孢噻利。