[发明专利]一种硫酸头孢噻利的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药品的合成方法，特别涉及一种硫酸头孢噻利的合成方法。

背景技术

硫酸头孢噻利(cefoselis，FK一037)是日本藤泽药品工业株式会社和美国Johnson公司共同研制开发的第四代注射头孢菌素，1998年首次在日本上市。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有很好的活性，特别对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌具有很强的抗菌活性，另外对β-内酰胺酶非常稳定，临床上对需氧G+细菌分离菌株，作用与头孢匹姆相似，但比头孢他定、头孢哌酮和头孢唑肟强。对耐甲氧西林的金葡菌显强效，对甲氧西林敏感的金葡菌的作用与头孢匹姆相似。在临床上得到广泛的应用。静脉注射头孢噻利，血药浓度高，半衰期长，在人体内分布广泛，不良反应发生率低，是治疗严重感染的又一选择。

硫酸头孢噻利的合成报道比较多，主要合成路线为：以7-叔丁氧羰基氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4羧酸二苯甲酯、7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)、7-烷酰氨基-[3-烷酰氨基-2-(2-烷酰氧乙基)-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐化合物(ACLE)为原料，分别在C-3位引入5-氨基-1-羟乙基吡唑，在7位引入2-顺式甲氧亚胺基-2-(2-氨基噻唑基-4)-乙酰基而实现的。这些方法的收率都不高，并且存在头孢母核原料难以购买，反应条件苛刻，不利于连续性、大规模工业化生产，使其应用前景受到限制。国内在其合成技术研究上虽有一定的进展，但成本较高，质量欠佳。因此，急需开发一种成本较低，操作简单，原料易得的合成路线来合成硫酸头孢噻利。

发明内容

本发明目的在于提供一种硫酸头孢噻利的合成方法。

本发明目的是通过如下技术方案实现的：

本发明硫酸头孢噻利的合成方法步骤如下：

A.7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐的合成：将7-氨基头孢烷酸(7-ACA)加入到7-ACA投料量1-30重量倍有机溶剂中，搅拌冷却至10℃，搅拌下加入7-ACA投料量1-5重量倍的六甲基二硅烷胺(HMS)和三甲基碘硅烷(TMSI)、N，N-二甲基甲酰胺，回流反应2-6小时，得到棕色反应液，冷至室温，滴加7-ACA投料量1-5重量倍的三甲基碘硅烷基，然后滴加7-ACA投料量1-3重量倍的5-甲酰胺基胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑，再经酸解得到7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐；

B.硫酸头孢噻利的合成：7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐和AE活性酯重量比为1-5倍置于有机溶剂和水比例为1∶1-10的混合溶剂，用碱调PH值到7.0-9.0溶解并发生酰化反应得到头孢噻利溶液；在头孢噻利水溶液中加入稀硫酸，调节溶液PH值到1-2，即生成硫酸头孢噻利，加入异丙醇析晶得到硫酸头孢噻利。

本发明硫酸头孢噻利的优选合成方法如下：

A.7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐的合成：将7-氨基头孢烷酸(7-ACA)加入到7-ACA投料量10重量倍有机溶剂中，加入7-ACA投料量3重量倍的六甲基二硅烷胺(HMS)和三甲基碘硅烷(TMSI)，回流反应4小时，得到棕色反应液，冷至室温，滴加7-ACA投料量3重量倍的三甲基碘硅烷基，然后滴加7-ACA投料量2重量倍的5-甲酰胺基胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑，再经酸解得到7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐；

B.硫酸头孢噻利的合成：7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐和AE活性酯重量比为3倍置于有机溶剂和水比例为1∶5的混合溶剂，用碱调PH值到8.0溶解并发生酰化反应得到头孢噻利溶液；在头孢噻利水溶液中加入稀硫酸，调节溶液PH值到1.5，即生成硫酸头孢噻利，加入异丙醇析晶得到硫酸头孢噻利。

本发明硫酸头孢噻利的优选合成方法如下：