[发明专利]醋酸双环胍催化开环共聚合合成乳酸-丝氨酸共聚物的工艺方法

说明书

技术领域

本发明属于医药用生物降解材料技术领域，涉及用仿生型有机胍盐——醋酸双环胍为催化剂、丙交酯和丝氨酸乳酸吗啉二酮为单体，经催化开环共聚合反应，合成聚丙交酯-丝氨酸吗啉二酮，经催化脱除O-苄基后得到具有高度生物安全性的生物降解聚合物乳酸-丝氨酸共聚物(共聚物中丝氨酸摩尔含量1～5％)。所合成乳酸-丝氨酸共聚物为双亲性功能基化生物降解材料，适合用作靶向及控释药物(特别是水溶性抗癌药物)载体，并可用于生物医学组织工程领域中的多个方面。

背景技术

保护人类赖以生存的生态环境及关爱人类自身健康是当前全球共同关注的议题。聚乳酸类生物降解材料由于具有优良的生物可降解性及生物可吸收性，已在现代药物科学和生物医学的众多领域取得许多重要的应用。例如，用作靶向及控释药物载体、可吸收手术缝合线、植入性硬组织修复器件、细胞及生物活性物种支架材料等。但是聚乳酸类聚合物(聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸)因其分子固有的疏水性及其分子中缺少可为生物活性物种识别和键合的功能基，因而不适合用作水溶性药物和活性肽类药物的载体及生物活性物种的支架材料。

合成乳酸和功能氨基酸(如丝氨酸、赖氨酸等)共聚物是对聚乳酸类材料进行改性的重要方法之一。为了尽可能不提高材料的生产成本，共聚物中功能氨基酸的含量宜控制在1～5％。在生物医学和药学领域中为了保证所合成材料的高纯度和优良性能(如窄分子量分布)通常采用丙交酯与吗啉二酮催化开环共聚合来制备乳酸-功能氨基酸的共聚物。在开环聚合反应中普遍使用的催化剂为辛酸亚锡。例如K.E.Gonsalves采用辛酸亚锡为催化剂通过催化丙交酯和丝氨酸吗啉二酮开环共聚合反应首次合成了丝氨酸摩尔含量为3～10％的丙交酯-丝氨酸吗啉二酮共聚物(S.Jin and K.E.Gonsalves，Synthesis ofpoly(I-lactide-co-serine)and its graft copolymers with poly(ethylene glycol)，Polymer Vol.39No.21，pp.5155-5162，1998)。

但是K.E.Gonsalves的方法存在下述问题：1.所用催化剂辛酸亚锡具有细胞毒性，因此所合成乳酸-丝氨酸共聚物用于人类药用和医用领域具有严重的生物安全性隐患；2.辛酸亚锡催化的丙交酯和丝氨酸吗啉二酮的开环共聚合为非活性聚合反应，不仅分子量分布宽(PDI＝1.75～1.81)，而且共聚物的实际分子量与理论分子量偏差很大。例如：当丝氨酸摩尔含量为3％时，所合成共聚物理论分子量应662175，而实测分子量却只有47000，仅为理论分子量的7.25％，分子量分布指数PDI＝1.81；当丝氨酸摩尔含量为10％，所合成共聚物理论分子量应为695250，而实测分子量却只有24000，仅为理论分子量的3.45％，分子量分布指数PDI＝1.75。因此Gonsalves法用于合成乳酸-丝氨酸共聚物并不是一个成功的方法。

在中国发明专利ZL200810053913.4以醋酸双环胍为催化剂成功地催化丝氨酸吗啉二酮均聚合合成乳酸-丝氨酸交替共聚物(共聚物中丝氨酸摩尔含量为50％)研究工作基础上，南开大学高分子化学研究所暨“教育部功能高分子材料重点实验室”李弘教授及其实验室成员在国家自然科学基金(No.21074057)的资助下，于国内外首次采用高效、无毒、无金属、仿生型有机胍盐——醋酸双环胍为催化剂、以丙交酯和丝氨酸吗啉二酮为共聚单体，经开环共聚合反应及其后的O-苄基脱除反应，成功合成了丝氨酸摩尔含量1～5％的乳酸-丝氨酸共聚物。

该共聚物适合用作靶向/控释药物(特别是水溶性抗癌药物)的载体及在生物医学组织工程中用作细胞及其他生物活性种的支架材料。

发明内容

本发明的目的是解决目前开环共聚法合成聚丙交酯-丝氨酸乳酸吗啉二酮普遍使用内酯类开环催化剂——辛酸亚锡Sn(Oct)₂造成的安全隐患和催化效果不佳的问题，提供一种采用高效、无毒、无金属、仿生有机胍盐——醋酸双环胍为催化剂，丙交酯和丝氨酸吗啉二酮为共聚单体，开环共聚合合成具有高度生物安全性的生物医用药用降解材料乳酸-丝氨酸共聚物(丝氨酸摩尔含量1～5％)的工艺方法。

本发明所采用的催化剂为无毒、无金属、仿生有机胍盐——醋酸双环胍(英文学名Triazabicyclodecenium Acetate，英文缩写：TBDA)，其分子结构如下：