[发明专利]一种西他列汀中间体手性拆分方法

说明书

技术领域

本发明主要涉及治疗II型糖尿病药物西他列汀中间体的手性拆分方法。

技术背景

西他列汀对二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)具有抑制作用，可提高人体自身降低 过高血糖水平的能力，用于治疗II型糖尿病，其结构式如下：

(R)-β-氨基苯丁酸衍生物(化合物(3))作为西他列汀的一种重要的手 性药物中间体得到广泛的应用。在合成化合物(3)中大部分采用手性还原直接 得到，但手性催化剂价格昂贵，导致其合成的药物成本压力较大。目前有很多专 利采用手性拆分试剂拆分的方法，使成本大大降低。

上述R代表：1-6碳原子的烷基或苄基。

当R为甲基时，专利WO2010131025报道了其的拆分，它由3-氨基-4-(2， 4，5-三氟苯基)丁酸甲酯和R-扁桃酸在醇类溶剂中拆分所得。

当R为乙基时，专利WO2010009630报道了其的拆分，它由3-氨基-4-(2， 4，5-三氟苯基)丁酸乙酯和D-二对甲苯甲酰酒石酸在醇类溶剂中拆分所得。

当R为苄基时，目前还没专利报道其拆分。但在醇类溶剂中，其与拆分试剂 拆分效果都不是很理想，比如R-扁桃酸与其很难成盐、L-酒石酸和R-樟脑磺酸 成盐效果不好、D-二苯甲先酒石酸和D-二对甲苯甲酸酒石酸可以成盐，但拆分 效果不理想。

发明内容

本发明涉及一种用于制备西他列汀的中间体化合物(R)-3-氨基-4-(2，4，5- 三氟苯基)丁酸苄酯的方法，其结构如下式(1)所示：

上述化合物(1)是由下述化合物(2)3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯 手性拆分得到，式(2)所示化合物如下所示：

其合成路线如下所示：

基于本发明的第一个方面，上述化合物(2)3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基) 丁酸苄酯可由2，4，5-三氟苯乙酸与麦氏酸为起始原料，经缩合再与苯甲醇反应 然后醋酸铵还原，再用硼氢化钠还原得到。合成路线如下：

另一方面上述化合物(2)3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯，通过 与拆分剂成盐，成为(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯拆分盐，随 后游离该拆分盐，得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯。

该方法具体为：3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯与拆分剂成盐，拆 分剂包括D-二苯甲酰酒石酸，D-二对甲苯甲酰酒石酸。其中以D-二对甲苯甲酰 酒石酸为优。拆分剂的用量(mol)为化合物(1)用量(mol)的0.5-1.5倍，其 中优选为0.8-1.2倍。

本发明中的拆分溶剂是乙腈和水混合溶剂，丙酮。其中以丙酮为优。化合物 (1)的质量(g)与溶剂体积(ml)的比例为1(g)∶10-20(ml)，其中以1(g)∶15-20(ml) 为优。

在成盐出来以后，继续用丙酮打浆二次，其中打浆溶剂的体积用量(ml)一 般为化合物(1)盐的(g)用量的8～12倍，其中以10～12倍为最佳。

特别需要指出的是对于本发明，其中拆分试剂的选择和拆分溶剂的选择同样 都是十分关键的，如上所述，通过大量的实验证明，拆分试剂使用D-二对甲苯 甲酰酒石酸；拆分溶剂使用丙酮使得本发明能够实现获得高纯度、高手性化合物 (1)的重要因素。对于溶剂的选择，乙腈和水混合溶剂也可以得到高纯度、高手 性化合物(1)，但考虑到乙腈不能回收及乙腈价格较贵，在生产中会加大成本投 入，而选择丙酮可以避免以上问题。同时化合物(1)的拆分盐可以直接在碱的 作用下，在一定溶剂中，脱去拆分剂，得到纯的化合物(1)，以进行其它相关反 应。常用的碱包括：碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾等，溶剂包括水，乙酸乙酯、二 氯甲烷等。

本发明的优点在于：通过上述拆分方法，能够得到高纯度、高手性的化合物 (1)且该拆分方法具有工艺稳定、操作简便、溶剂可回收套用等优点，适合工 业化生产。

具体实施例

为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合本发明的具体实施例作进一步 说明，但其不限制于本发明。

实施例1：化合物(2)的制备