[发明专利]一种盐酸决奈达隆的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种盐酸决奈达隆的制备方法。

背景技术：

决奈达隆(Dronedarone)，化学名为N-[2-正丁基-3-[4-3-(二正丁胺基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯丙呋喃基]甲磺酰胺，由法国赛诺菲-安万特开发，能够有效降低房颤或心房扑动，是一种抗心律失常药物，适用于患有阵发性或持续性房颤或房扑患者。2009年7月，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。

房颤是一种非常复杂的疾病，可使患者卒中风的风险增加5倍，使具有心血管危险因素的患者愈后变差，死亡率增加两倍。心房扑动属另一类房性心率失常，可发展为房颤。房颤是导致心律失常住院的主要原因，由于房颤导致的住院病历逐年升高，以往还没有药物被证明能够降低心律失常患者的住院率或者死亡率。决奈达隆是目前经临床试验证明唯一能够显著降低房颤/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物，在房颤/心房扑动等治疗领域具有广阔的临床应用前景。

此外，与抗心律失常金标准药物胺碘酮比较，决奈达隆化学结构中不含碘，亲酯性较弱，服用后磷脂不会沉积于肺部，所以心血管系统外不良反应要比胺碘酮少。决奈达隆对甲状腺素受体几乎没有什么作用，未见明显心脏毒性，亦没有尖端扭转型室速发生，临床耐受性良好。

目前，国内外已公开的盐酸决奈达隆的制备方法如下：

1)专利FR2665444(同族专利EP0471609A1，US5223510)中公开了一种决奈达隆盐酸盐的制备方法。具体步骤为：以2-正丁基-5-硝基苯丙呋喃为原料，经过傅克酰化反应，脱甲基反应，缩合反应，氧化铂(PtO₂)催化加氢还原反应，甲磺酰化反应，再经成盐制得盐酸决奈达隆。该专利方法中所用的原料1-二正丁胺基-3-氯丙烷价格昂贵，且需使用昂贵的金属还原剂PtO₂和高压氢化等反应条件，制备成本高，不适合工业化生产。合成路线如下：

2)专利FR2817865(同族专利WO2002048078A1，CN1295200C)中公开了决奈达隆盐酸盐的制备方法。具体步骤为：以2-正丁基-5-硝基苯丙呋喃为原料，首先与4-(3-二正丁胺基丙氧基)苯甲酰氯盐酸盐进行付克酰化反应，得2-正丁基-3(4-(3-二正丁氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-硝基苯丙呋喃，再经氧化铂(PtO₂)催化氢化还原，甲磺酰化反应，成盐制备盐酸决奈达隆。该专利方法合中需使用昂贵的金属还原剂PtO₂和高压氢化等反应条件，制备成本高，不适合工业化生产。合成路线如下：

3)专利WO2009044143(同族专利WO2010038029，CN101861308)中公开了一种决奈达隆盐酸盐的制备方法。该专利说明书中提到可采用如下方法制备：首先以4-硝基苯基羟胺和1-(4-羟基苯基)庚-1，3-二酮为原料，经酸催化环合，与1，3-二溴丙烷缩合，再与二正丁胺缩合，得中间体2-正丁基-3-(4-(3-二正丁氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-硝基苯丙呋喃，再经氧化铂(PtO₂)或钯碳(Pd/C)等贵重金属催化氢化还原，甲磺酰化反应，成盐制备盐酸决奈达隆。该专利方法中所用原料1，3-二溴丙烷价格昂贵，且需使用昂贵的金属还原剂和高压氢化等反应条件，制备成本高，不适合工业化生产。具体合成路线如下：

鉴于决奈达隆的药用价值和良好的市场前景，开发一条适合于工业化生产的合成工艺是十分有必要的。

发明内容：

本发明的目的是为了改进现有技术反应条件苛刻、成本高等不足而提供一种简便、高效、条件温和、低成本的盐酸决奈达隆的制备方法。

本发明的具体方案如下：

(1)有机溶剂中，在碱的存在下，使2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃与1-溴-3-氯丙烷进行醚化反应得到2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃；

(2)在溶剂中，酸性电解质存在下，利用还原剂将2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃还原成2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-胺基苯并呋喃；

(3)有机溶剂中，在碱的存在下，使2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-胺基苯并呋喃与甲基磺酰氯进行磺酰胺化反应得到2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃；