[发明专利]嘧啶并嘧啶化合物及其核苷类似衍生物和制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种嘧啶并嘧啶化合物及其核苷类似衍生物，以及这些化合物的制备方法和用途。

背景技术

碱基主要是指嘌呤和嘧啶的衍生物，是核酸、核苷酸等的成分。天然的碱基主要有胞嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶，它们在生物遗传过程中起着重要作用，但碱基的医药用途报道较少，目前有报道称，胞嘧啶核苷、核苷酸可用于升高白细胞。然而，鉴于天然碱基在生物体内的重要作用，人们也开始对碱基类似物进行了大量的研究，有人制备得到了一些碱基类似衍生物，如专利申请号：CN97192789.8，该申请中公开了一种嘧啶并[5，4-d]嘧啶化合物，该类化合物能够对酪氨酸激酶引起的信号传导有抑制作用，可用于治疗肿瘤。因此，在碱基类似衍生物中寻找新的药物，也成为了一种研发途径。

由核糖或脱氧核糖与人工合成碱基组成的核苷类似衍生物，是一类具有广泛生物活性的化合物，长期被用作治疗癌症和病毒性感染的抗代谢药物，并具有免疫调节特性。由于这类化合物具有与天然核苷相似的结构，所以它们可以与天然核苷竞争性的参与到细胞的生理活动中。当核苷类似衍生物像天然的核苷一样通过不同的方式进入细胞膜以后，它们通常都会转化为磷酸衍生物，从而通过不同的机理来表现其抗代谢药物的作用，其机理主要有以下几个方面：1.抑制参与核酸合成的酶，2.直接插入DNA或者RNA，3.终止DNA的复制及表达。目前，临床上用于治疗癌症的嘧啶或嘌呤类核苷类似物包括：Cytarabine，Gemcitabine，Fludarabine，Cladribine，Fluorouracil，Cepecitabine等。而在用于抗病毒药的核苷类似物包括：ddC，AZT，d4T，3TC，FTC等。为增进其活性和降低毒副作用和耐药性，近年来还有各种新型的核苷类似物不断涌现。

在这些核苷类似物中，利巴韦林(Ribavirin)是第一个具有广谱抗病毒活性的合成核苷类似物。目前，利巴韦林是与α-干扰素联合治疗丙型肝炎病毒感染的首选药物，当然也可以单独用于治疗Lassa fever的感染和急性呼吸道合胞病毒感染。研究表明，利巴韦林的抗病毒活性主要是由于其引起病毒突变致死。利巴韦林是合成的核苷类似物，从结构上说，它可以通过旋转碱基上的酰胺键分别与天然的U和C配对。Crotty以及他的同事也证明了其配对性质：其掺入病毒基因组并通过与胞嘧啶或尿嘧啶的双重碱基配对，从而引起病毒的突变，迫使病毒进入致死性突变而达到广谱抗病毒的功效。但是，利巴韦林主要是以三氮唑与核糖构成的，与天然的核苷相比，结构有较大差距，目前发现，利巴韦林掺入病毒基因组的效率较低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种有效抗病毒的嘧啶并嘧啶化合物及其核苷类似衍生物，以及这类化合物的制备方法和用途。

本发明提供了如式I所示的化合物，其结构如下：

式I；

R₁为-H或-NH₂；

R₂为H或

其中，A为-O、-S；R₃、R_3’、R₄、和R_4’独立选自-H、-OH、-NH₂或R，其中R为C1-C5的低级烷基；

R₅为-H、-OH、-NH₂或R，其中R为C1-C5的低级烷基；

R₆为-H、-OH、-OR″、-OP(O)(OH)₂、-OP(O)(OR″)₂，其中R″为保护基团。

其中，R₁为-NH₂；R2为H或其中，R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R₆独立选自-H或-OH。

进一步地，所述化合物为：4，7-二氨基嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮。

进一步地，R₂为呋喃核糖基或脱氧呋喃核糖基。

更近一步地，所述化合物为：

4，7-二氨基-1-(β-D-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮；

4，7-二氨基-1-(β-L-呋喃核糖)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，5(1H，6H)-二酮；