[发明专利]伊马替尼中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及甲磺酸伊马替尼中间体磺酰基—4—（3—吡啶基）—嘧啶的制备方法。 

技术背景

甲磺酸伊马替尼是一种小分子酪氨酸激酶 (Pmfein—fyrosihe Kinase)抑制剂。临床主要用于治疗慢性髓性白血病((Chronic mye21oid leukelllia，CML)急变期、加速期或a—干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者。 

伊马替尼是由瑞士诺华公司首先研制开发的新药，其商品名为格列卫，是迄今为止第一个针对癌症病因而合理设计开发的分子靶向治疗药物，它只针对癌症细胞而不会影响正常细胞，开创了肿瘤分子靶向治疗的时代，被誉为里程碑式的发现。2001年5月，格列卫在美国获得批准上市销售。随后，在欧洲、日本等全世界60多个国家上市。2002年底，格列卫又被美国FDA批准作为治疗慢性粒细胞白血病的一线用药。 

格列卫已经在全球90多个国家获得批准用于所有各期Ph染色体阳性CML的一线药物，美国、欧盟和其它国家还批准格列卫用于Kit（CD117）—阳性胃肠基质瘤（GIST）患者治疗。 

伊马替尼（Imatinib）的化学名称：4—(4—甲基哌嗪基—甲基)—N—[4—甲基—3—[4—(3—吡啶基)嘧啶—2—氨基]—苯甲酰胺，甲磺酸伊马替尼的结构： 

 伊马替尼的关键中间体主要有：

（中国专利CN101016293A公开了一种伊马替尼的合成方法，N—(4—甲基—3—氨基—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺与2—卤代—4—甲基—(3—吡啶基)—嘧啶反应得到伊马替尼，但该反应中间体2—卤代—4甲基—(3—吡啶基)—嘧啶的合成过程中采用剧毒品三氯氧磷，对环境影响很大。

  

中国专利CN201010283894.1公开了一种新的伊马替尼合成方法，以N—(5—氨基—2—甲基苯基)—4—(3—吡啶基)—2—氨基嘧啶与化合物4—(—甲基哌嗪甲基)苯甲酸为原料，制备伊马替尼，但反应中采用了亚磷酸酯类化合物，具有毒性，强烈的刺激性，因此不适合工业化生产。反应路线如下：

中国专利CN200810033189.9公开了一种伊马替尼的合成方法，采用N—(4—甲基—3—3氨基苯基)—4—(4—甲基—哌嗪基—1—甲基)—苯甲酰胺为原料，在多肽缩合剂和有机碱的作用下和4—甲基—(3—吡啶基)—2—嘧啶酮反应，得到伊马替尼，该路线中催化剂价格昂贵，反应后杂质比较多，不容易除去。路线如下：

 以上专利提到的甲磺酸伊马替尼中间体中，含有3—吡啶基—嘧啶的中间体有结构有：

这些中间体制备的制备方法有如下缺点

（1）工艺复杂，反应中用到了有毒试剂，不适合工业化生产。

（2）反应后杂质比较多，在伊马替尼的制备中容易引入杂质。 

发明内容：

本发明的目的是提供一种生产成本低，工艺简便，反应条件温和制备伊马替尼纯度高的伊马替尼中间体的制备方法。

本发明是这样来实现的： 

本发明伊马替尼中间体的制备方法，中间体（IV）的化学名称为磺酰基—4—（3—吡啶基）—嘧啶，以3—乙酰吡啶和N,N—二甲基甲酰胺二甲基缩醛为起始原材料，通过缩合反应制备化合物（Ⅰ），硫脲环合反应制备化合物（Ⅱ），饱和卤代烃基取代反应制备化合物（Ⅲ），双氧水氧化制得，其制备流程如下：

 其中R—X为卤代烃基，R代表碳原子数1～7的烃基，X代表齿素。

化合物（Ⅰ）与硫脲在碱性条件下反应生成化合物（Ⅱ），即巯基—4—（3—吡啶基）—嘧啶。 

反应在碱性条件进行，碱性化合物选自：氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化锂之一。 

化合物（Ⅱ）与碳原子数1～7的烃基卤素化合物在碱性条件反应得到化合物（Ⅲ）。 

碳原子数1～7的烃基化合物为卤代甲烷，卤代乙烷，卤代丙烷，卤代丁烷、卤代戊烷，卤代己烷，卤代庚烷之一。 

烃基卤素为碘代烃基或溴代烃基。 

反应在碱性条件下进行，碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾之一。 

化合物（Ⅲ）溶于有机溶剂，加入双氧水，25～40℃条下反应，得到伊马替尼中间体（Ⅳ）。 

有机溶剂为丙酮或乙醇或甲醇。 

本发明提出的中间体磺酰基—4—（3—吡啶基）—嘧啶，主要通过如下列反应过程制备伊马替尼：