[发明专利]一种盐酸氮卓斯汀的合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于精细化工生产领域，具体涉及一种盐酸氮卓斯汀的合成工艺。

背景技术

盐酸氮卓斯汀的化学式为4-（4-氯苄基）-2-（六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪盐酸盐，是由德国Asta-Werker AG公司和日本卫材公司研发开发，上市以来受到了广泛重视。目前该产品在美、德、英、日和法等国均有生产，并已收入英国药典。预计抗哮喘新药盐酸氮卓斯汀的上市将大大改变目前治疗过敏性鼻炎和哮喘用药的结构，具有巨大的市场空间和前景，对其工艺的研究具有重要意义。

    中国医药工业杂志2003年报道了以N-甲基哌啶-4-酮为原料，经扩环、酰肼化、缩合等反应合成了盐酸氮卓斯汀，反应总收率为48.6%，此法合成的盐酸氮卓斯汀收率不高。

    2009年中国专利CN20091014407.0采用N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐为原料，经缩合一步合成盐酸氮卓斯汀，总收率达到67%，但是此法采用的原料较难得到，且收率不高。

发明内容

本发明提供一条收率高，工艺简单的盐酸氮卓斯汀合成路线，是一条易于工业化的合成路线。

本发明的一种盐酸氮卓斯汀的合成工艺，采用N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐和苯甲酰肼形成酰腙，再用硼氢化钾还原，最后再和2-（对氯苯乙酰基）苯甲酸缩合成4-（4-氯苄基）-2-（六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪盐酸盐，其反应方程式如下：

。

本发明所述的一种盐酸氮卓斯汀的合成工艺，N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐和苯甲酰肼的反应条件为：mol比为1:（1~1.2），在室温下搅拌反应1-5h，然后用冰盐水或冰盐浴冷至-10-20℃。

本发明所述的一种盐酸氮卓斯汀的合成新工艺，用硼氢化钾还原的条件为：滴加0.5~2 mol/L KOH的甲醇溶液，1~6h，再加入硼氢化钾，加入硼氢化钾的量为N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐加入量的1~1.5倍，继续冷却搅拌5-50分钟后，10-50℃下搅拌反应5~10h。

    本发明所述的一种盐酸氮卓斯汀的合成工艺，用硼氢化钾还原后的产物用CH₂Cl₂萃取，用MgSO₄干燥后，再用加入含HCl的乙醚溶液成盐，脱溶；再加入纯水和2-（对氯苯乙酰基）苯甲酸，加入量为N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐加入量的0.8~1.2倍，再用10~30%的NaOH溶液调pH为5~9，搅拌回流1~3h，在搅拌下冷却，使油状物成为固体颗粒，用10~30%的NaOH调PH>7，使盐酸氮卓斯汀游离碱充分析出，静置，过滤，水洗后干燥。

   本发明所述的一种盐酸氮卓斯汀的合成工艺，干燥后的4-（4-氯苄基）-2-（六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪盐酸盐，先用丙酮加热溶解，加入活性炭，搅拌回流10-80min，趁热过滤，滤渣以热丙酮洗涤，滤液在冷却搅拌下用含HCl的异丙醇溶液成盐，冷冻、过滤，固体物用冷丙酮充分洗涤，抽干。在80~105℃下干燥，再用丙酮和乙醇分别重结晶一次，得到4-（4-氯苄基）-2-（六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪盐酸盐产品。

     本发明达到的有益效果：本发明采用N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐和苯甲酰肼形成酰腙，再用硼氢化钾还原，最后再和2-（对氯苯乙酰基）苯甲酸缩合成4-（4-氯苄基）-2-（六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪盐酸盐，具有工艺简单，收率高，总收率达到70%~80%，重结晶后得到的产品含量达到98.5%以上。

   

具体实施方式

 本发明的一种盐酸氮卓斯汀的合成工艺，采用N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐和苯甲酰肼形成酰腙，再用硼氢化钾还原，最后再和2-（对氯苯乙酰基）苯甲酸缩合成4-（4-氯苄基）-2-（六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪盐酸盐。

向反应釜中加入N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐100 mol和苯甲酰肼110mol，在室温下搅拌反应1-5h，然后用冰盐水或冰盐浴冷至0~20℃；滴加2 mol/L KOH的甲醇溶液50L，滴加时间为5h，再加入硼氢化钾130mol，继续冷却搅拌30分钟后，40~50℃下搅拌反应6h；再用CH₂Cl_2（萃取（1000ml×3），用50kg MgSO₄干燥后，再用加入含HCl的乙醚溶液成盐，脱溶；再加入1000kg纯水和2-（对氯苯乙酰基）苯甲酸100mol，再用20%的NaOH溶液调pH为7，搅拌回流2h，在搅拌下冷却，使油状物成为固体颗粒，用20%的NaOH调PH为9，使盐酸氮卓斯汀游离碱充分析出，静置，过滤，水洗后干燥；干燥后的4-（4-氯苄基）-2-（六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪盐酸盐，先用丙酮加热溶解，加入活性炭，搅拌回流60min，趁热过滤，滤渣以热丙酮洗涤，滤液在冷却搅拌下用含HCl的异丙醇溶液成盐，冷冻、过滤，再用冷丙酮充分洗涤，抽干，在100℃下干燥，再用丙酮和乙醇分别重结晶一次，得到4-（4-氯苄基）-2-（六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪盐酸盐（72kmol），含量达到：99.1%。