[发明专利]一种度他雄胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种度他雄胺的合成方法。

背景技术

度他雄胺（DUTASTERIDE，17β-Ｎ-（2,5-双（三氟甲基））苯基氨基甲酰基-４-氮杂-５α-雄-１-烯-３-酮）是一种新的5α还原酶的双重抑制剂，它既能抑制5α还原酶1，也能抑制5α还原酶2，主要用于治疗男性良性前列腺增生。大量临床试验显示度他雄胺能较非那雄胺更加显著地长期降低人体血液和前列腺中的双氢睾酮的水平，持续、有效地减少前列腺的体积。其结构式如下：

                                                 

度他雄胺的原研厂家是英国葛兰素史克（GLAXOSMITHKLINE）公司。2002年11月度他雄胺在美国和欧洲上市，商品名为AVODART（适尿通）。2011年4月11日，中国食品药品监督管理局批准度他雄胺软胶囊在中国上市销售，商品名为安福达。

目前，已有大量文献公开了将3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸（CAS:104239-97-6）以二氯亚砜氯化后再与相应的苯胺反应制备度他雄胺的合成方法，比较有代表性的如下：

葛兰素史克公司的中国专利CN1473165A公开了将3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸、甲苯、吡啶和催化剂二甲基甲酰胺的混合物搅拌并且冷却到-5℃以下，加入二氯亚砜，在15-25℃保持2-3小时后，再加入2,5-（三氟甲基）苯胺和催化剂二甲氨基吡啶，在95 - 105℃下加热18- 24小时制备度他雄胺的方法。但是按照该种操作和加料顺序制备度他雄胺，杂质较多，得到的度他雄胺粗品的纯度为92%左右，收率仅为30%左右，低收率使得工业化生产成本高。

张奎平等[《Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences》2007（16）233-235]公开了将3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸、甲苯的混合物加入反应瓶中，再在-10℃的温度下慢慢滴加吡啶，搅拌10分钟后，再加入二氯亚砜，在5℃以下搅拌反应3小时之后再加入2,5-二（三氟甲基）苯胺在室温下反应3小时制备得到度他雄胺粗品的方法。但按照该操作和加料顺序，得到的度他雄胺粗品的纯度为92%左右，收率也仅为32-35%。

US2005/0059692公开了将3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸、甲苯、吡啶、二氯亚砜的混合物在25℃-35℃的温度下搅拌反应2-3小时，待反应完全后通入氨气反应8-10小时后，抽滤出反应所得到的固体，水洗，纯化，再与2-碘-1,4-双（三氟甲基）-苯胺反应制备得到度他雄胺的合成方法。但按照该操作和加料顺序，得到的度他雄胺粗品的纯度为90%左右，收率仍然较低，仅为35%左右。

现有技术中合成度他雄胺的方法基本都是以3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸为原料，以甲苯为溶剂，吡啶做碱的条件下与二氯亚砜反应后，再与相应的苯胺反应制备度他雄胺，但是这种方法收率均较低，导致工业成本高，不适合度他雄胺的大规模工业化生产。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是现有以3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸为原料制备度他雄胺的工艺和操作均收率低，成本高的问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种高收率，低成本，且工艺简单，更加适合工业化生产的以3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸为原料制备度他雄胺的方法。

为了达到上述目的，本发明提供了以下制备度他雄胺的技术方案。

将3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸（CAS:104239-97-1）溶于溶剂中，加入二氯亚砜反应，待该反应完成了70%以上时，优选为待该反应完全后，再加入2，5-二(三氟甲基)苯胺和吡啶，反应至完全后得度他雄胺。

其中上述反应中所用的溶剂选自下列溶剂的一种或多种：

乙腈、氯仿、二氯甲烷、甲苯、二甲苯，

R₁-CO-R₂，其中R₁和R₂是C₁-C₆烷基，

R₁-O-R₂，其中R₁和R₂如以上定义，