[发明专利]一种5-氟尿嘧啶碘化油衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物及其制备方法和用途，具体地说，是一种新型5-氟尿嘧啶碘化油衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康的重要疾病，成为造成人类死亡的第二大病因。据统计，我国死于恶性肿瘤的前五位癌症依次为：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌和大肠癌。实体肿瘤的治疗主要方法有外科手术、静脉化疗、放射治疗、介入治疗以及分子靶向治疗。 临床研究发现经动脉化疗栓塞(TACE)介入治疗是治疗实体肿瘤的非手术首选方法，TACE是将化疗药物与碘化油乳化后，经过肿瘤的供血动脉直接注入到肿瘤内，通过对肿瘤微血管栓塞和化疗药物的缓慢释放，使肿瘤细胞缺血坏死和抑制肿瘤细胞生长，达到治疗肿瘤的目的。

原发性肝细胞肝癌为常见恶性肿瘤，确诊时约2/3患者已不能切除，肝动脉化疗栓塞(TACE)已成为中晚期肝癌非手术治疗的首选手段。碘化油为TACE常用栓塞剂，能造成病变缺血坏死，是提高疗效的主要因素。国内外常用方法是化疗药物与碘化油混合，通过人工乳化3-5分后由肝动脉注入，使之选择性沉积在肝癌病灶内达到治疗目的。这种乳化剂存在化疗药物不溶解或不充分缺陷，导致整个疗效降低。针对上述缺陷，目前提高TACE疗效研究热点有两方面：一是从载体本身入手，提高药物维持有效治疗浓度的稳定性。如：各种用以携带主动或被动肿瘤药物的靶向药物输送载体，包括缓释剂、脂质体和分子靶向药物；二是提高药物自身脂溶性和亲脂性，同时降低药物水溶性，使药物在病灶内的长期停留和提高浓度。然而，迄今为止，本领域尚缺乏治疗效果令人满意的治疗剂。

中国专利文献201010508668.9公开了一种可显影碘化油-5-氟尿嘧啶聚乳酸微球制剂及其制备方法，制剂的主要成分为：5-氟尿嘧啶、碘化油注射液、聚乙烯醇、聚乳酸。但是关于具有物理栓塞和直接杀伤肝癌细胞作用的5-氟尿嘧啶碘化油衍生物目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种靶向性好、脂溶性高、副作用低5-氟尿嘧啶碘化油衍生物及其盐。

本发明的再一的目的是，提供一种5-氟尿嘧啶碘化油衍生物及其盐的制备方法。

本发明的另一的目的是，提供一种5-氟尿嘧啶碘化油衍生物及其盐的用途。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种5-氟尿嘧啶碘化油衍生物及其盐，所述的5-氟尿嘧啶碘化油衍生物及其盐具有以下化学结构通式所示的化学结构：

其中，n为2, 3, 4或5。

所述的5-氟尿嘧啶碘化油衍生物及其盐是5-氟尿嘧啶的亲脂性衍生物。

所述的5-氟尿嘧啶碘化油衍生物及其盐是5-氟尿嘧啶的含碘衍生物。

所述的盐为盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐或甲烷磺酸盐。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：一种5-氟尿嘧啶碘化油衍生物及其盐的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：a、制备1-羟基烷基-5-氟尿嘧啶，中间体2：5-氟尿嘧啶与溴取代醇在氢氧化钠水溶液中反应得相应1-羟基烷基取代5-氟尿嘧啶，即中间体2；b、制备9,12-十八碳二烯酸[3-(5-氟尿嘧啶-1-基)]酯，中间体3：中间体2与二环己基碳二亚胺（DCC），4-二甲氨基吡啶（DMAP）在无水乙腈中0-5℃反应15分钟，然后在室温反应2小时，生成9,12-十八碳二烯酸[3-(5-氟尿嘧啶-1-基)]酯，即中间体3；c、制备目标化合物：中间体3与碘化钾，85%浓磷酸在80℃加热反应18小时得目标化合物。

为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：所述的5-氟尿嘧啶碘化油衍生物及其盐在制备抗癌药物中的应用。

所述的抗癌药物为抗肝癌药物。

本发明优点在于：

1、本发明为制备抗肝癌药物提供了新型5-氟尿嘧啶碘化油衍生物，本发明制备方法产率高，化合物抗肿瘤效果好，且具靶向、低毒、等优点；

2、通过初步的药效学和毒理学实验表明：新型碘化油衍生物既可以造成肿瘤血管栓塞，同时又能够释放出5-氟尿嘧啶抑制癌细胞的增殖。与现有临床应用的肝癌化疗药物相比，本发明所合成的化合物在充分发挥原有碘化油栓塞作用同时，更以具有稳定抗肿瘤特性的 5-Fu 碘化油衍生物发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用，用于肝动脉内栓塞治疗肝癌，能够明显提高 TACE 的疗效。

附图说明

附图1是本发明新型5-氟尿嘧啶碘化油衍生物化学结构通式。

附图2是中间体2的制备反应路线图。

附图3是中间体3的制备反应路线图。