[发明专利]阿利吉仑和氨氯地平/左旋氨氯地平的口服固体制剂的制备新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及固体口服剂型的制备新工艺，该固体口服剂型包含在适合载体介质中的口服活性肾素抑制剂(阿利吉仑)或其可药用盐以及钙通道阻断剂(CCB)氨氯地平(Amlodipine)/左旋氨氯地平或其可药用盐作为活性成分。特别的是，本发明提供了盖仑制剂，该盖仑制剂包含半一富马酸盐阿利吉仑与氨氯地平或左旋氨氯地平组合及制备新工艺。本发明还涉及制备它们的新方法以及作为药物的用途。

背景技术

从肾脏释放的肾素在循环中裂解血管紧张素原，形成十肽的血管紧张素I。然后它在肺、肾和其他器官中被血管紧张素转化酶裂解，形成八肽血管紧张素II。该八肽既可以直接通过动脉血管收缩升高血压，又可以通过从肾上腺释放钠离子储留激素醛固酮而间接升高血压，伴随细胞外液体积的增加。肾素的酶活性的抑制剂导致血管紧张素I形成的减少。结果产生了较少量的血管紧张素II。该活性肽类激素浓度的降低是肾素抑制剂的抗高血压作用的直接原因。因此，可以将肾素抑制剂或其盐用作抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。

无论年龄、性别或种族如何，已知肾素抑制剂阿利吉仑、特别是其半富马酸盐在降低血压的治疗中是有效的，并且也耐受良好。游离碱形式的阿利吉仑如下式所示：

其化学命名为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酸胺。如上所述，最优选的是具体在EP678503A中以实施例83公开的其半富马酸盐。

氨氯地平是已知的钙通道阻断剂(CCR)，本发明可用氨氯地平、左旋氨氯地平，优选左旋氨氯地平。

阿利吉仑是一种由于其物理化学性质而难以制成剂型的药物，并且通常难以用可靠和稳定的方式制备片剂形式的口服制剂。例如，阿利吉仑具有针状的结晶习性，其对药物的堆积性质、例如流动性能和堆密度有负面影响。药物的压缩性差，这导致微弱的颗粒间结合，并且在压力下发生多晶型的改变。阿利吉仑具有强弹性的组分，这也导致颗粒间结合的减弱。药品质量的变化对片剂的加工性能，例如粒度分布、堆密度、流动性、湿润性、表面积和粘结趋势等影响。而且，阿利吉仑是高吸湿性的。在与水接触或除去水之后，药物多晶型转变为无定形态，其与晶态相比表现出较差的稳定性。此外，在高剂量阿利吉仑或其可药用盐(每片多达300mg游离碱)的特定情况下，需要高载药量，以便达到合理的片剂大小。

这些独特的理化性质使得标准片剂的制备过程非常困难。

通过口服途径使用药剂是优选的，由于其允许患者自助使用。一般而言，使用某些活性成分开发口服固定剂量组合制剂是有挑战性的。当配制口服固定剂量组合时，提供与相同活性成分的相应自由剂量组合生物等效的方便患者的剂型是有益的，以便节省开发固定剂量组合的时间和成木。开发与自由剂量组合生物等效的固定剂量组合，由于来自于寻求组合的药物的药代动力学和药学性质的多种困难而具有挑战性。

由于上述的原因，当阿利吉仑与其他治疗剂特别是氨氯地平组合使用时，可能加强了阿利吉仑所碰到的以可靠和稳定方式制各片剂形式口服制剂时的困难。

阿利吉仑、特别是阿利吉仑的半富马酸盐与氨氯地平、特别是左旋氨氯地平苯磺酸盐的稳定制剂的制备具有挑战性。例如，已经发现，由于富马酸与任一种活性成分之间的Michacl加成反应，故可以形成降解产物。例如，特别是在升高温度和/或湿度条件下，Michael加成降解产物可由阿利吉仑与富马酸之间的反应形成和/或Michael加成降解产物可由氨氯地平与富马酸之间的反应形成。此外，已经发现，在醇、特别是用于通过湿法制粒制备制剂的醇如乙醇或异丙醇存在下，氨氯地平苯磺酸盐可与该醇反应以形成磺酸酯衍生物，例如苯磺酸乙酯或苯磺酸异丙酯。所有这些可能的副反应使所述制剂的制备变得非常困难且具有挑战性。

在氨氯地平和/或阿利吉仑的治疗剂量高的情况下，当两种药物组合时，非常希望赋形剂的量保持在最低量从而避免过大的制剂。尽管事实如此，但是制剂应该仍符合所有上述要求。

因此，需要研发克服与氨氯地平一起配制时与阿利吉仑的性质相关的问题的合适和稳定的盖仑制剂。

由于阿利吉仑半富马酸盐与氨氯地平苯磺酸盐的特性所在，在治疗剂量(阿利吉仑300mg+氨氯地平10mg)制成的片剂中，辅料用量是原料药的二倍，不仅浪费辅料，造成成本上升，同时造成患者服药困难，降低患者的依从性。

发明内容

一、发明内容