[发明专利]一种能抑制肿瘤血管形成的钌配合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于化学药物领域，具体涉及一种能抑制肿瘤血管形成的钌配合物及其制备方法与应用。

背景技术

1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg发现顺铂有抗癌活性，并通过临床验证，从而开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。

钌配合物是非铂类金属药物中的佼佼者。国际上普遍认为，钌配合物将成为最有前途的抗肿瘤药物之一。钌配合物作为抗肿瘤药物的优势在于对正常细胞的毒性小、易于被肿瘤组织吸收，并且对转移瘤具有明显的效果。到目前为止，已经有两个钌配合物进入临床实验，第一代钌配合物NAMI-A，已经完成I期临床，并于2003年下半年进入II期临床实验，它对肺转移瘤效果明显，另一个钌配合物KP1019在2003年进入I期临床实验。相信在今后很长一段时间内，钌配合物作为抗肿瘤药物的研究将成为国际上生物无机化学研究的一个热点。

20世纪70年代，美国哈佛大学学者Folkman最早提出了肿瘤生长依赖于血管生成(tumor growth is angiogenesis-dependent)，即肿瘤的发生和发展不仅与肿瘤细胞本身高度增殖的恶性潜能有关，更是离不开肿瘤周边血管的支持。血管依赖性理论的提出使人们认识到传统的仅针对肿瘤细胞增殖药物(化疗)的不足和局限，从而提出了在抗肿瘤细胞增殖的同时抑制肿瘤血管形成的方法，从而切断肿瘤的来源，以发挥最大化的抗肿瘤效应。

研究表明，肿瘤的形成、生长和转移的关键是肿瘤的血管化。肿瘤生长具有明确的血管依赖性，如果没有血管新生，肿瘤只能生长到约为1.0～2.0mm³，肿瘤细胞的生长和死亡便处于平衡，大部分肿瘤就处于休眠状态甚至退化；新生血管形成以后，丰富的血管可以为肿瘤继续生长，提供营养供给、排泄代谢产物和易化转移通道，此时肿瘤细胞会呈指数倍增，最终导致肿瘤转移。

肿瘤血管生成受多种因子调控，而碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblast growth factor，bFGF)除对成纤维细胞和血管内皮细胞有促增殖作用外，还参与肿瘤的发生和发展，与肿瘤血管形成高度相关，特别是对肿瘤浸润和转移具有重要意义，因此开发新型的以碱性成纤维细胞生长因子为靶目标的抗血管新生药物已成为抗肿瘤研究的热点。

目前已有一些上市的肿瘤血管靶向药物，且有多种血管生成抑制剂已进入临床试验阶段。已报道的有关化合物有：苏拉明(suramin)及其衍生物、戊聚糖聚硫酸(PPS)、多粘霉素衍生物等聚磺酸盐盐和羟酸盐化合物。这些有机多阴离子化合物能够与bFGF依靠静电作用、疏水作用等非共价键进行结合，通过结合能够升高或降低蛋白结构的稳定性，抑制bFGF与其细胞表面受体结合，从而达到切断bFGF在细胞内的信号转导途径。

另外，研究表明钌配合物NAMI-A除了对肺部的转移瘤效果明显之外，还可抑制肿瘤血管的生长；2011年报道的芳香环钌(II)配合物(其结构如下所示)也能一定程度上抑制血管的新生。

其他的钌配合物在抗肿瘤血管中的研究及其与血管生成因子的相互作用的研究并未报道。

发明内容

为了克服现有钌配合物稳定性差、易水解、毒性大等缺陷，本发明的首要目的在于提供一种稳定性好、不易水解、毒性小、溶解性好、能抑制肿瘤血管形成的钌配合物。

本发明的另一目的在于提供上述钌配合物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述钌配合物的应用。

本发明的第四个目的在于提供一种含有上述钌配合物的药物组合物。

本发明的第五个目的在于提供一种含有上述钌配合物的药物制剂。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种能抑制肿瘤血管形成的钌配合物，具有如式I或式II所示的结构：

在式I和式II中，N-N为联吡啶、联咪唑或邻菲罗啉；N-O为8-羟基喹啉；O-O为乙二酸、丙二酸或丁二酸；

式I和式II中所涉及的一些配体(关键药效团)的结构式、命名及缩写对照如下：

2，2′-联吡啶(bpy)1，10-邻菲罗啉(phen) 8-羟基喹啉(HQ) 2，2′-联咪唑(biim)

乙二酸基(Ox) 丙二酸基(mal) 丁二酸基(suc)

优选地，一种能抑制肿瘤血管形成的钌配合物，具有如式a-l所示的结构：