[发明专利]4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途

权利要求书

1.式I化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，

其中，

R₁选自氢或N，N-二甲氨基甲基；

R₂选自四氢吡喃-4-基、N-甲基哌啶-4-基甲基、N-甲基哌啶-4-基；

R₃选自氢、卤素、烷基、烷氧基和卤代烷基；

n选自0～4。

2.权利要求1所述的式I化合物，其中所述的卤素选自氟、氯或溴。

3.权利要求1所述的式I化合物，其中所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苹果酸盐。

4.权利要求1所述的式I化合物，其选自下组化合物：

6-(丙烯酰氨基)-7-(四氢吡喃-4-基氧基)-N-(3-乙炔基苯基)喹唑啉-4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-(四氢吡喃-4-基氧基)-N-(3-乙炔基苯基)喹唑啉-4-胺；

6-(丙烯酰氨基)-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)-N-(3-乙炔基苯基)喹唑啉-4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)-N-(3-乙炔基苯基)喹唑啉-4-胺；

6-(丙烯酰氨基)-7-(四氢吡喃-4-基氧基)-N-(2-氟-5-乙炔基苯基)喹唑啉-4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-(四氢吡喃-4-基氧基)-N-(2-氟-5-乙炔基苯基)喹唑啉-4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-(N-甲基哌啶-4-基甲氧基)-N-(2-甲基-5-乙炔基苯基)喹唑啉-4-胺；

6-(丙烯酰氨基)-7-(N-甲基哌啶-4-基氧基)-N-(2-甲基-5-乙炔基苯基)喹唑啉-4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基)巴豆酰氨基)-7-(N-甲基哌啶-4-基氧基)-N-(3-乙炔基苯基)喹唑啉-4-胺；

6-(丙烯酰氨基)-7-(N-甲基哌啶-4-基氧基)-N-(3-乙炔基苯基)喹唑啉-4-胺；

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

5.制备权利要求1所述的式I化合物的方法，其包括以下步骤：

a)由6-硝基-7-氟-4-羟基喹唑啉在适宜的碱存在下与R₂OH反应生成相应的中间体II；

b)中间体II氯代后，与炔基取代的取代苯胺反应生成中间体III；

c)中间体III与适宜的还原剂反应得中间体IV；

中间体IV合成化合物I，可选择以下两种方法：

d)中间体IV与相应的酰氯反应生成化合物I；

或者

e)中间体IV与二乙基磷乙酸用适当的缩合剂反应生成中间体后，再与相应的醛反应生成化合物I；

其中R₁、R₂、R₃和R₄各基团的定义同权利要求1。

6.权利要求5所述的方法，其中步骤a)中所述的适宜碱选自氢化钠、氢化钾和氢化钙、叔丁醇钾；和/或

步骤b)中所述的卤化剂可选自氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷和五氯化磷；和/或

步骤c)中所述的还原剂选自SnCl₂浓盐酸、Zn粉醋酸、Fe粉醋酸、Zn甲酸铵、Fe粉甲酸铵和Pd-C催化加氢；和/或

步骤e)中所述的适当的缩合剂选自N，N′-羰基二咪唑(CDI)、卡特缩合剂(BOP)和4-(4，6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)。

7.一种药物组合物，其包含权利要求1至6任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，任选地，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

8.权利要求1至6任一项所述的式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症。