[发明专利]4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一类新的具有抗肿瘤活性的4-(取代苯氨基)喹唑啉类衍生物及其制备方法，以及4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物在作为用于治疗或辅助治疗哺乳动物(包括人)的由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物方面的应用。

背景技术

肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一，据WHO统计，全世界每年死于肿瘤的患者约690万。由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素的作用下，肿瘤的发病率和死亡率近年呈逐步上升趋势。

以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现的，现在随着对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越来越深入，针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物越来越受到关注，成为研究的热点领域，而靶向抗肿瘤药物作为一种新的治疗方法也已经应用于临床，并在短短几年内得到了显著的进展。现在已知，蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinases，PTK)信号通路与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有密切关系(Li Sun，et al.，Drug Discov Today，2000，5，344-353)，利用蛋白酪氨酸激酶抑制剂干扰或阻断酪氨酸激酶通路可以用于肿瘤治疗(Fabbro D.，et al.，Curr Opin Pharmacol，2002，2，374-381)。

近年来，人们致力于抑制细胞信号转导途径以开发新型靶点抗肿瘤药物。信号转导抑制剂下调肿瘤的生存和增殖信号，促进细胞凋亡，而不是通过细胞毒作用，因此选择性较高、毒副作用较小。目前已有十几种信号转导抑制剂应用于临床治疗肿瘤，主要为酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，其中4-(取代苯氨基)喹唑啉结构类型的化合物开发的比较成熟，如针对表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)酪氨酸激酶靶点的小分子抑制剂吉非替尼(Iressa)、埃罗替尼(Tarceva)和拉帕替尼(Lapatinib)等。

此外，专利申请WO 96/33977、WO 97/30035、WO 98/13354、WO00/55141、WO 02/41882、WO 03/82290和EP 837063等公开了在4-位上携带苯氨基取代和在6-和/或7-位上携带取代基的某些喹唑啉衍生物，它们具有受体酪氨酸激酶活性。

然而随着激酶变异以及肿瘤耐药性的出现，第二代针对EGFR家族靶点的不可逆抑制剂应运而生。不可逆抑制剂有许多优点，如与ATP结合位点共价键结合，因此结合牢固，不需要维持较高的细胞内药物浓度，可以降低用药量，延长给药时间，降低耐药性等。目前已经处于临床III期的不可逆抑制剂有HKI-272和BIBW-2992。作为第二代针对EGFR靶点的不可逆抑制剂中的优良品种，HKI-272和BIBW-2992临床疗效确切，对第一代EGFR靶点抑制剂耐药性肿瘤依然有效，毒副作用相对较小(最大耐受剂量分别为400mg/day和90mg/day)，目前处于临床3期研究中。

小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗和预防打开了一扇新窗口，而且其副作用轻微，有良好的耐受性。虽然目前已有10多个小分子酪氨酸激酶抑制剂为临床肿瘤治疗作出了很大贡献，但仍然需要发现一些较之现有的酪氨酸激酶抑制剂具有更好的体内活性和/或改良的药理学特性的另外的化合物，或者发现一些强大的或针对变异激酶仍然有效的抑制剂如不可逆抑制剂等。因此开发新的改进的或更高效的酪氨酸激酶抑制剂，更深入地了解该类药物与已知靶蛋白之间的关系以及其发挥抗肿瘤作用的机理对肿瘤临床治疗具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是寻找具有有效的酪氨酸激酶不可逆抑制作用的新化合物。本发明人令人意外的发现，具有式I结构的炔苯基取代的喹唑啉衍生物具有有效的酪氨酸激酶不可逆抑制作用和/或具有良好的体内药物动力学行为。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了式I化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，

其中，

R₁选自氢或N，N-二甲氨基甲基；

R₂选自四氢吡喃-4-基、N-甲基哌啶-4-基甲基、N-甲基哌啶-4-基；

R₃选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基；

n选自0～4，例如为0、1、2、3或4。