[发明专利]C-19位修饰的格尔德霉素衍生物及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及利用自发反应获得一系列C-19位修饰的格尔德霉素衍生物及其制备方法。

背景技术：

格尔德霉素(geldanamycin，GDM)是一类苯安莎类抗生素，具有抗原虫，抗肿瘤，抗病毒以及免疫调节等多种生物活性[Sasaki K et al.J Antibiot(Tokyo)1979，32(8)：849-851]；[陶佩珍等，中国专利ZL97100523；中国抗生素杂志，1997，22：368-372]。近期发现，GDM还具有调节上皮氮氧合酶活性以及抗炎作用[Murphy P et al.Journal of Neuroscience Research，2002，67(4)：461-470]。其抗肿瘤活性机制是以热休克蛋白90(Hsp90)为靶向分子，通过竞争性地与Hsp90末端的ATP/ADP结构域结合，特异性地抑制Hsp90与多种肿瘤相关蛋白的相互作用，降低蛋白稳定性，促进其降解，从而抑制肿瘤细胞生长信号通路[Whitesell L et al.Proc.Natl.Acad.Sci(USA)，1994，91：8324-8328]。但是，GDM还存在毒性大及水溶性差等缺点，由于水是人体的基本介质，药物在吸收部位必须具有一定的水溶解度，药物处于溶解状态才能被吸收。水溶性差会影响其生物利用度，这些缺陷将限制其开发成为有效药物。因此，寻找一种低毒性，水溶性好的衍生物，已成为深入研究的主要目标。目前，已有3个C-17位进行取代的GDM衍生物17-AAG，17-DMAG，IPI-504进入临床试验[Heath EI et al.Clin Prostate Cancer，2005，4：138-141]；[Ramanathan RK，et al.J Clin Oncol，2010，28(9)：1520-1526]；[Oh WK，et al.Urology，2011，78(3)：626-630]。

在对GDM的毒副作用研究中发现，GDM的C-19位可以与谷胱甘肽的巯基自发连接，形成复合物，暗示GDM的C-19位可以与某些重要蛋白的巯基进行自发连接，从而影响这些蛋白的正常功能。因此，GDM的C-19位是GDM的毒副作用的关键位点[Cysyk RL et al.Chem Res Toxicol，2006，19：376-381]。从理论上来说，C-19位修饰的GDM衍生物，能够降低GDM类抗生素的毒副作用。目前，通过化学合成以及生物修饰的方法，已经获得了一些C-19位修饰的GDM衍生物。Schnur RC等人对GDM进行化学衍生，获得了一系列C-19位取代的GDM衍生物，包括19-Br-GDM、19-CH＝N-N[(CH₂)₂]₂NCH₃-GDM、19-cyclopropylamino-GDM、19-azepine-GDM、1-oxo-19-cyclized-N-methyl-tert-butylamine-GDM等，但其对人乳腺癌细胞SKBR-3的IC₅₀≥1500nM，对比GDM(IC₅₀为70nM)，活性有所降低[Schnur RC et al.J Med Chem，1995，38：3806-3812]。Shan GZ等人在合成C-17修饰的GDM衍生物时，得到了一个C-17，C-19均引入一个基团的衍生物17，19-di-(R)-THFM-17-demethoxy-GDM，这个化合物抗HCV病毒活性较GDM以及只有C-17修饰的衍生物[17-(2′-(R)-THFM)-17-demethoxy-GDM]，大幅度减低，但其细胞毒性CC₅₀也降低了数倍[Shan GZ et al.JAntibiot，2011，64：177-182]。本实验室最近几年从Streptomyces hygroscopicus 17997及其gdmP变株中发现了19-SCH₃-GDM、4，5-dihydro-19-SCH₃-GDM、thiazino-GDM以及4，5-dihydro-thiazino-GDM，这几个化合物的生物活性虽然略逊于GDM，但其水溶性却较GDM有明显的提高[Liu X et al.J Antibiot，2011，64：519-522]；[Ni S et al.J Microbiol Biotechnol，2011，21(6)：599-603]；[Lin L et al.Biosci Biotechnol Biochem，2011，75(10)：2042-2045]。