[发明专利]人类1型双载蛋白Src同源结构域3结合肽的亲和力预测及分析方法

说明书

技术领域

本发明属于计算机化学领域，涉及一种应用计算模型预测和分析多肽配体与蛋白质受体之间亲和力大小的方法。

背景技术

作为生物体系的重要组分之一，蛋白质在生命运作中发挥了不可替代的作用并行使着多样的生物学功能，如组织构建、物质运输、反应催化和免疫调控等。蛋白质相互作用(protein- protein interaction, PPI)在信号转导及其它重要的生物过程中也扮演着极其重要的角色。通常，PPI由结构域所介导。Src同源结构域3(Src homology domain, SH3)是人类蛋白质组中最为丰富的结构域，广泛存在于各类蛋白如蛋白激酶、脂肪酶、GTP酶及调节蛋白质中并引导了多样细胞生化过程。Src同源结构域3由50-70个氨基酸残基组成，包含由五个β折叠组成的两个片层结构，折叠模式具有高度保守性，倾向于识别富含脯氨酸的PXXP型肽链(P为脯氨酸，X为任意氨基酸)。人双载蛋白(amphiphysin)有两种型别：amphiphysin 1和amphiphysin 2，它们与包涵素介导的胞吞作用、肌动蛋白功能性及信号通路等过程密切相关，在诸多生理和病理过程中扮演了极其重要的角色。既往研究表明，由人双载蛋白Src同源结构域3介导的PPI与一些肿瘤发生、增殖和转移过程以及骨髓增生症、巨颌症、多发性肾病等密切相关。因此，甄别人类基因组中可以被人双载蛋白Src同源结构域3识别的肽基序，对于了解人双载蛋白Src同源结构域3介导的PPI的分子机制以及开发具有高亲和力和特异性的人双载蛋白Src同源结构域3结合肽类抑制剂均非常有益。但是，基于实验途径逐个合成人类基因组编码的所有可能肽基序(一般为10个氨基酸残基)并逐个检测其与人双载蛋白Src同源结构域3的亲和力是一件极度耗时耗力的工作；而既往文献报道的预测方法如采用自由能分析法研究Src同源结构域3与不同肽配体的结合热力学行为由于效率很低也不适合于Src同源结构域3结合肽的高通量筛选。因此，有必要发展一种有效的基于计算机的方法来精确预测和分析人双载蛋白Src同源结构域3结合肽的亲和力，以实现具有高亲和力的人类双载蛋白Src同源结构域3结合肽的高通量筛选，进而促进具有高亲和力和特异性的人类双载蛋白Src同源结构域3结合肽类抑制剂的开发研究。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种人类1型双载蛋白Src同源结构域3结合肽的亲和力预测及分析方法，为高通量筛选具有高亲和力的人类1型双载蛋白Src同源结构域3结合肽提供有力的工具，进而促进具有高亲和力和特异性的人类1型双载蛋白Src同源结构域3结合肽类抑制剂的开发研究。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

人类1型双载蛋白Src同源结构域3结合肽的亲和力预测及分析方法，包含如下步骤：

a．氨基酸理化性质归类得分的建立

选取氨基酸的电性性质参数、立体性质参数、疏水性质参数和氢键性质参数，采用主成分分析方法，获得足以表征氨基酸电性性质、立体性质、疏水性质和氢键性质的主成分，计算每个主成分得分矢量，将其定义为氨基酸理化性质归类得分；

b．肽序列结构的参数化描述

选择已知亲和力大小的人类1型双载蛋白Src同源结构域3结合肽，应用步骤a建立的氨基酸理化性质归类得分对肽序列中的每个氨基酸残基进行表征，获得组成肽的所有氨基酸残基的理化性质归类得分，作为肽序列结构参数；

c．与亲和力最为密切相关的特征参数的选取

采用遗传算法从步骤b所得的肽序列结构参数中挑选出与亲和力最为密切相关的特征参数；

d．亲和力预测及分析模型的建立

采用高斯过程方法建立步骤c所得特征参数与亲和力的关系模型即亲和力预测及分析模型；

e．肽的亲和力预测及分析

通过对步骤d建立的亲和力预测及分析模型的超参数进行分析，获得影响肽亲和力的结构因素；针对未知亲和力大小的肽，根据其氨基酸序列计算出步骤c选出的特征参数的具体数值，再输入步骤d建立的亲和力预测及分析模型中进行计算，即得到肽与人类1型双载蛋白Src同源结构域3的亲和力值。