[发明专利]能够抑制耐药性结核杆菌的药物

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，更具体地，本发明涉及含有烟酸衍生物及其可药用盐或可药用酯的新药物，及其与其他药物联用以治疗肺结核及其它与结核杆菌有关疾病的用途。 

背景技术

结核病(TB)为结核分枝杆菌(Mtb)引起的慢性传染病，目前全世界约有1/3的人受到结核菌感染，每年新发病例800万，死亡人数达200万。结核分枝杆菌可通过空气传染，如果不及时治疗，平均每个结核病人每年可传染10-15人。结核病是导致死亡人数最多的感染性疾病之一，据WHO估计，目前全球约有20亿人感染过结核杆菌，即约有1/3的人感染过结核杆菌。仅在2008年，全世界又新发现940万感染病例，其中包括140万结核和艾滋病(HIV)双重感染病例，共有180万人死于结核病。长期以来结核病作为已被消灭的流行病为人类所忽视，以致很多国家缺少统一的防治计划来控制该病的蔓延，导致多重耐药结核(MDR-TB)不断出现，加上近年来人口的增长和流动，特别是伴有HIV感染的结核病发病率急剧增加，都给结核病的治疗带来了很大的困难。根据WHO估计，至2020年将约有10亿人感染，3500万人死于结核，而目前标准的结核病疗法由于治疗周期长且较为复杂，且对于免疫抑制的患者效果不好，所以迫切需要发现能有效治疗MDR-TB和潜伏性结核杆菌感染、缩短治疗周期的药物。然而现在的结核病疗程长，患者依从性差，不断出现多重耐药结核甚至广泛耐药结核(extensively drug resistant tuberculosis)，加之近年来人口的增长和流动，HIV/TB双重感染发病率急剧上升，给结核病的治疗提出了新的挑战。因此，开发出能有效治疗多重耐药结核、广泛耐药结核和潜伏性结核杆菌感染、并能缩短治疗周期的抗结核药物显得非常迫切。 

结核菌耐药是随抗结核化学药物疗法的开展而出现，起初以单药耐药为主，后渐泛滥，发展为耐2药、耐3药，多重耐药，后者试分为4种。 

4种多重耐药结核病包括： 

一、耐多药结核病(MD-RTB)、耐异烟肼(INH，H)，耐利福平(RFP，R)及其它一、二种或以上的抗结核药，发病最多，居多重耐药结核病之首； 

二、多耐药结核病(PDR-TB)，耐INH及RFP二者之一和耐其它二、三种或以上的抗结核药，为近几年来部分学者所提出，知之者较少，并未得到广泛公认，一些学者将之混同于MDR-TB之中； 

三、严重耐药结核病(XDR-TB)，国际上于2006年开始提出，2007年WHO公布XDR-TB界定范围：在MDR-TB基础上，对一种氟喹诺酮类(FQs)，或对氨基糖苷类(卡那霉素KM；阿米卡星AMK，即丁胺卡那霉素)以及卷曲霉素(CPM)耐药。在我国，以现有MDR-TB的20万例推算，为7000-42000余例，不会构成突发性威胁，严重的问题在于如果合并HIV/AIDS，则病死率高达98％，而且其中70％死亡在30天以内。我国AIDS疫情较低，当不至于发生，但亦应未雨绸缪； 

四、全耐药结核病(TDR-TB)，诊断依据有二：一为对现有能力作药敏测试的抗结核药全都耐药；二为治疗24个月，痰菌转阴率为零。 

耐药性结核在WHO所调查的109个国家都存在，全球每年有30万MDR-TB新病例。MDR-TB的产生直接影响到结核病化疗的成败。在新发肺结核(PTB)病人中至少耐一种药物的流行范围从乌拉圭的1.7％到爱沙尼亚的36.9％。多耐药流行率从0-14.1％。复治病人中至少耐一种药物的流行范围从芬兰的0到乌拉圭的93.8％，复治病例多耐药率2005年在也门、伊朗、塔吉克斯坦、拉托维亚、爱托尼亚、乌兹别克斯坦、埃及、中国、俄联邦从最低为36.6％(中国)～到最高为58.3％(也门)。估计62％的MDR-TB在中国、印度和俄联邦地区。在每年治疗的病人中出现20％的复治病人，可能有30％～80％产生多耐药结核病(MDR-TB)。已治疗的病人与未治疗病人比较，耐药率高4倍，MDR-TB高10倍。初治失败患者耐药率和耐多药率最高，分别为90.0％和80.0％，其次为慢性排菌者，其耐药率和耐多药率均为73.3％；耐药率和耐多药率均随用药时间的增加呈升高趋势。在一些东欧国家耐多药结核病已占1/4，美国纽约市也达到19％。我国结核杆菌培养及利福平(RFP)、异烟肼(INH)、链霉素(SM)和乙胺丁醇(EMB)这4种药物的初始耐药率是14.8％(浙江)-42.1％(辽宁)；获得性耐药率为33.7％(广东)-66.0％(河南)。在我国每年发生的425000例新MDR-TB病例中，有多达14％的病例使用标准药物治疗无效。