[发明专利]一种利奈唑胺的制备方法

权利要求书

1.一种利奈唑胺的制备方法，包括如下步骤：

（1）制备3-氟-4-吗啡啉硝基苯，吗啡啉、丙酮在0-5℃冰浴中，滴加3,4-二氟硝基苯，滴加过程中温度上升，控制在室温下反应2个小时；

（2）制备3-氟-4-吗啡啉苯胺: 向3-氟-4-吗啡啉硝基苯通入CO₂和H₂，加入催化剂，在80Pa、36℃下搅拌一个小时；

（3）制备N-Cbz-3-氟-4-吗啡啉苯胺：制备的3-氟-4-吗啡啉苯胺溶于丙酮和水，加入NaHCO₃， 冰浴0-5℃，滴加氯甲酸苄酯，然后将反应液倾入冰水中，析出白色固体；

（4）制备（2s）3-氯-2-羟基丙胺盐酸盐：室温下，向苯甲醛的乙醇溶液中加入氨水, 然后加入右旋环氧氯丙烷，制得固体（2s）3-氯-2-羟基丙胺盐酸盐；

（5）制备（2s）3-氯-2-乙酰氧基乙酰丙胺：将化合物（2s）3-氯-2-羟基丙胺盐酸盐加入二氯甲烷中，然后加入醋酸酐，反应液加热到38℃加入吡啶，反应制得中间体（2s）3-氯-2-乙酰氧基乙酰丙胺；

（6）制备利奈唑胺：向化合物N-Cbz-3-氟-4-吗啡啉苯胺和 t-BuOLi的二甲基甲酰胺溶液中，加入甲醇，搅拌30 min，反应液冰浴冷却到5 ℃，加入中间体（2s）3-氯-2-乙酰氧基乙酰丙胺，反应结束后，加入饱和NH₄Cl、水、 饱和食盐水、二氯甲烷提取 ，分液，水相用二氯甲烷提取，真空浓缩得油状物，在二氯甲烷和正己烷中重结晶制得利奈唑胺。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的CO₂为超临界CO₂。

3.  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的催化剂为Pd/C 、Pt/C 或Rh/C。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的化合物直接用于下一步反应， 没有经过硅胶柱分离提纯。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）制备的固体（2s）3-氯-2-羟基丙胺盐酸盐为光学纯的固体（2s）3-氯-2-羟基丙胺盐酸盐。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（6）中进行三次重结晶。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（6）制得了光学纯的产物， 即利奈唑胺。

8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤（6）中利奈唑胺收率 82Wt%。