[发明专利]一种利奈唑胺的制备方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及一种利奈唑胺的制备方法，包括相关的化合物及中间体的制备提纯方法。

背景技术

利奈唑胺为细菌蛋白合成抑制剂。 与其他抗菌药不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性， 而是选择性与50S亚单位核糖体结合，干扰包括mRNA, 30S核糖体及起始因子等的70S起始复合物的形成， 从而抑制细菌蛋白合成。 正因为利奈唑胺的作用部位和方式独特， 而且是作用于蛋白翻译的起始阶段， 所以不易与其他抑制细菌蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药性。在体外也不易产生耐药性。 

利奈唑胺是人工合成的唑烷酮类抗生素,2000年获得美国FDA批准,用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。 利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。研究表明，通常导致阳性细菌对作用于50S核糖体亚单位的抗菌药物产生耐药性的基因对利奈唑胺均无影响，包括存在修饰酶、主动外流机制以及细菌靶位修饰和保护作用。      利奈唑胺对甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素敏感或耐药肺炎链球菌均显示了良好的抗菌作用，对厌氧菌亦具抗菌活性。 有关利奈唑胺敏感性的分析表明，利奈唑胺对从皮肤、血液和肺中分离到的3382 株细菌中的甲氧西林敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌（Streptococcuspyogenes，一种A组茁溶血性链球菌）、肺炎链球菌、无乳链球菌和肠球菌属等均具有良好活性，MIC50范围为0.5～4毫克/升；对卡它莫拉菌和流感嗜血杆菌具有中度活性，MIC50为4～16毫克/升。

Michael R Barbachyn 等在2000年发表了利奈唑胺的制备提纯方法 (Bruce A Pearlman,William R Perrault, Michael R Barbachyn, Peter R Manninen, Dana S Toops,  David J Houser, Thomas J Fleck: Process to prepare oxazolidinones.    PharmaciaUpjohn January 2000: HK 1018785). 具体制备路线如下：

 

这是文献第一次报道有效制备利奈唑胺。 制备方法产率都还可以， 但是步骤多， 

所用的试剂价格贵。为了更有效制备利奈唑胺，William R Perrault等发明了新的合成方法 （OrganicProcessResearch& Development2003， 7， 533-546）。 反应路线如下：

其反应特点是： 减少了反应步骤， 由七步减少到四步， 从而使总产率得到提高， 也更环保。但是作者所用的Cbz保护的化合物是经过三步合成及提纯得到的， 而且催化剂Pd/C的用量为10%，氢化还原需要的时间长达6个小时 。

发明内容

 本发明的目的在于提供一种有效的利奈唑胺制备提纯方法，与传统的利奈唑的制备方法相比，本方法节省了提纯步骤， 减少了催化剂的用量，从而更有效，更环保。

为了对环境没有污染， 超临界二氧化碳（scCO2）作为传统有机溶剂的绿色环保替代物。氢气在许多有机溶剂中的溶解性都很小， 但是氢气可以跟超临界二氧化碳混溶。 在氢化催化反应中使用超临界二氧化碳就可以氢气的浓度得以提高， 从而加快反应速度， 同时使反应更彻底， 同时可以降低催化剂的用量。 用超临界二氧化碳做溶剂还有其他好处。 它 价格便宜， 资源丰富， 对人体危害远远小于有机溶剂， 也不象有机溶剂那样易燃易爆。

 

为了更有效地制备利奈唑胺， 同时为了更环保， 在氢化还原中用超临界二氧化碳（scCO2）做溶剂。经过这样的改进后， 可以减少试剂和溶剂的使用， 从而更有效和环保地制备利奈唑胺。

本发明提供一种利奈唑胺的制备方法，包括如下步骤：