[发明专利]一种多胺萘酰亚胺化合物及其在制备药物制剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及新的化合物及其用途，具体地说是涉及多胺类化合物，以及其在制备药物制剂中的应用。

背景技术

以DNA为靶点的抗肿瘤药物的研究一直是人们研究的热点。其中萘酰亚胺类化合物作为DNA嵌入剂和拓扑异构酶抑制剂的研究引起了人们极大兴趣，目前进入临床II期研究的化合物有氨萘非特、米托萘胺、依利萘法德和双萘法德等。该类化合物通过嵌入DNA分子碱基对之间，达到抑制DNA和RNA复制的过程，并能抑制拓扑异构酶II的活性，从而起到抑制肿瘤生长的目的(a)M.F.，A.Ramos.Curr.Med.Chem.-Anti-Cancer Agents，2001，1，237-255；b)Laurent Ingrassia，Florence Lefranc，Robert Kiss，and Tatjana Mijatovic.CurrentMedicinal Chemistry，2009，16，1192-1213；c)Min Lv and Hui Xu.Current MedicinalChemistry，2009，16，4797-4813.)。

另一方面，萘酰亚胺类化合物具有很强的细胞膜穿透能力和基因转染作用，其通过静电作用与DNA链的磷酸基结合，可以增强药物分子的靶向性(a)Otmane Boussif，FrankLezoialc’h，Marla Antonietta Zanta，Mojgan Djavaheri Mergny，Daniel Scherman，Barbara Demeneix，Jean-Paul Behr.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995，92，7297-7301；b)Tae Gwan Park，Ji Hoon Jeong，Sung Wan Kim.Advanced Drug Delivery Reviews，2006，58，467-486；c)Zhi-yong Tian，Song-qiang Xie，Zi-hou Mei，Jin Zhao，Wen-yuan Gao，Chao-jie Wang.Org.Biomol.Chem.，2009，7，4651-4660.)。

因此，人们迫切希望能够获得更多选择性强、活性高的萘酰亚胺类化合物。

发明内容

本发明的目的就是为人们提供更多的新的萘酰亚胺类化合物，同时提供一种所发明化合物在制备药物制剂中的应用。

本发明所提供的萘酰亚胺类化合物是一种多胺萘酰亚胺化合物，其化学结构通式如下：

其中

m＝1、2、3或4

上述化合物(以下简称4-位二胺萘酰亚胺化合物)，当m＝1、2、3或4时，R₁＝乙二胺基、丙二胺基、丁二胺基或戊二胺基；

其制备方法包括以下步骤

(a)按照摩尔份比1∶1，称取4-溴-1，8-萘酐、N，N-二甲基乙二胺，将4-溴-1，8-萘酐、N，N-二甲基乙二胺加到无水乙醇溶液中，加热至70-80℃，保持1-3小时，停止反应，反应液冷至室温，过滤，干燥得黄色固体中间体N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-1，8-萘酐；

(b)按照摩尔份比1∶10，称取上述中间体、脂肪胺，加到乙二醇单甲醚溶液中，加热至100-150℃，保持反应8～12小时，停止反应，冷至室温，减压蒸出乙二醇单甲醚溶液，得到的固体物用二氯甲烷溶解，溶液经硅胶柱分离，用洗脱剂为体积比10∶1∶0.1的二氯甲烷/甲醇/三乙胺进行洗脱，洗脱物即为4-位二胺萘酰亚胺化合物；其中所述的脂肪胺为乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺中的一种。

本发明所提供的另一种多胺萘酰亚胺化合物，其化学结构通式如下：

其中

(n+2)HCl n＝1、2或3

上述化合物简称4-位多胺萘酰亚胺化合物，当n＝1、2或3时，R₂＝二乙烯三胺基、三乙烯四胺基或四乙烯五胺基的盐酸盐；

其制备方法包括以下步骤：

(a)按照摩尔份比1∶1，称取4-溴-1，8-萘酐、N，N-二甲基乙二胺，将4-溴-1，8-萘酐、N，N-二甲基乙二胺加到无水乙醇溶液中，加热至70-80℃，保持1-3小时，停止反应，反应液冷至室温，过滤，干燥得黄色固体中间体N-(N，N-二甲基-1，3-丙二氨基)-1，8-萘酐；