[发明专利]高藜芦醇的酯衍生物和医疗用途

说明书

技术领域

本发明属医药领域，特别是高藜芦醇的酯衍生物以及它们的治疗用途。 

技术背景

高黎芦醇是白藜芦醇的同分异构体，它有顺式和反式两种构型，后者是高黎芦醇的稳定结构，而且生物活性更加广泛。其结构式为： 

研究发现高黎芦醇与白藜藜醇具有相同的药理活性。此类化合物最初是作为葡萄属植物的抗逆物质-植物抗毒(Phytoalxeni)而被发现，以后又相继在多种植物中发现。如药用植物决明、黎芦、虎杖等，有的甚至就是食物，如葡萄和花生。此类物质在葡萄中含量会因品种的不同而有差异，自发现高黎芦醇与白藜藜醇以来，人们陆续对其药理活性进行了深入的研究，其药理作用中最引人注意的两个方面是：(1)影响花生四烯酸的代谢。目前所知的许多生理病理过程都直接或间接的与此有关，如炎症反应、凝血过程、动脉粥样硬化的产生、过敏反应、胃酸分泌、调节神经内分泌、促细胞分裂等，Res对脂氧酶和环氧酶的双重抑制作用，提示Res在这些方面有深入研究的价值。(2)具有抗氧化、抗自由基活性。目前酚类化合物的抗氧化活性受到人们的关注，自由基与衰老、癌症、辐射损伤、病毒性肝炎、缺血再灌损伤、早老症、糖尿病、关节炎等许多疾病的起因及变化过程密切相关。 

但是从高藜芦醇与白藜芦醇的结构中分析发现，此类化合物结构为茵三酚结构，此结构存在易氧化，t_1/2时间短，成药指数不适合等缺点，极大地限制了其开发与使用。本发明内容就是在此背景下，对具有生理活性的高藜芦醇进行了结构修饰和改造并优选了其的生物活性 

结合高藜芦醇与白藜芦醇在生物体内易失活，半衰期短，代谢速度快等不足，从延长药物作用时间，减少给要次数，方便病人用药的方面考虑，利用前药原理，采用化学方法，对高藜芦醇和酸衍生物进行酯化反应，将高藜芦醇的基本化学结构中单个或多个酚羟基酰化保护，合成高藜芦醇酰基化合物，使其进入体内后，经血清酯酶降解，缓慢释放出母体药物高藜芦醇而发挥保肝等生物作用。 

发明内容

本发明的目的是提供一种高藜芦醇的酯衍生物及其治疗用途，能够解决高藜芦醇本身因在生物体内易水解，生物代谢快，体内t_1/2较短影响治疗效果等问题。 

高藜芦醇的酯衍生物，其特征在于： 

①通式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或水和物， 

其中X₁是H或COR₁，且X₂是H或COR₂，且X₃是H或COR₃，但X₁、X₂和X₃不都是H，且X₁、X₂和X₃不同时是3-吡啶基； 

②R₁、R₂和R₃相同或不同且各自是被R₄取代的C_1-6烷基，或可被R₉任选取代且可含有一个或多个选自O、S(O)_n和NR₉的附加杂原子的4-7元环； 

③R₄是F、CF₃、OR₅、NR₆R₇或S(O)_nR₈； 

④R₅、R₆和R₇相同或不同且各自是H或被R₄任选取代的C_1-6烷基，或NR₆R₇是含有一个或多个选自O、NR₉和S(O)_n的杂原子的C_4-6杂环烷基环；各n是0-2； 

⑤R₈是C_1-6烷基； 

⑥R₉是如R₄所定义的或是被R₄或卤素任选取代的C_1-4烷基；且R₉是H或C_1-6烷基。