[发明专利]蓓萨罗丁羟肟酸及其制备方法和用途

说明书

 

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及到蓓萨罗丁羟肟酸及其制备方法和应用。

 

背景技术：

近些年，维甲酸受体与维甲酸类药物研究成为一个抗癌药物研究热点。维甲酸受体通过转录调节、翻译调节和磷酸化调节与其他多条信号通路相互联系、共同调节，对肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡起着非常重要作用，维甲酸类似物在诱导多种肿瘤细胞分化、逆转肿瘤细胞的恶性表型方面效果显著。维甲酸受体属于核受体超家族中的一个子家族，维甲酸受体子家族包括两类受体RARs(retinoic acid receptors)和RXRs(retinoid X receptors)，RARs和RXRs分别有三种亚型α、β、γ共6种受体蛋白。在配体与维甲酸受体结合后，对脊椎动物的发育和分化产生重要影响，在体外实验发现可以诱导许多肿瘤细胞系分化。目前RARs和RXRs已成为控制细胞生长和分化及功能相当复杂的内分泌网络的焦点，这个受体网络中任何一个受体异常，均可以导致内分泌紊乱、肿瘤或畸形的发生。

蓓萨罗丁（Bexarotene，结构式见图）是由美国Ligand制药公司研制的新型抗癌药，其口服软胶囊和外用凝胶剂获FDA批准于2000年在美国上市，用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤。2001年在欧洲市场获准上市，蓓萨罗丁是一种新型的RXR受体选择性的合成维甲酸类似物，它可以选择性地与维甲酸类X受体（RXR）亚单位（RXR_α，RXR_β，RXR_γ）结合，因而可以选择性地发挥其功能并可降低临床用药的毒性；它可以抑制造血系统及鳞细胞恶性肿瘤细胞系的生长；它可以诱导一些恶性肿瘤细胞系的程序化死亡；它可以抑制人鳞细胞肿瘤的异种移植物；在鼠皮肤癌模型中，它可以明显地抑制乳突淋瘤的生长。目前蓓萨罗丁用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤。口服制剂国外现正在开展治疗乳腺癌、牛皮癣、卡波氏肉瘤、肺癌的Ⅲ期临床试验；凝胶剂现正开展治疗牛皮癣、顽固性手癣的Ⅲ期临床试验。

 

人们普遍认为癌症的发生与基因及基因组的突变有关, 如癌基因或抑癌基因的扩增、易位、删除及点突变等。现有大量研究表明，癌症的发生与表观遗传学有着密切关系。表观遗传学是目前遗传学研究的热点，其主要包括组蛋白乙酰化、磷酸化、泛素化及DNA 甲基化等，其在基因转录调节中起着重要作用。决定组蛋白乙酰化状态的酶有两类，组蛋白乙酰化酶(HAT) 和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)，其中HAT 的作用使组蛋白末段乙酰化，舒展核小体结构、激活基因转录，而HDAC的功能为抑制基因转录。在正常生理状态下，这两类酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。而细胞在发生转化的状态下, HDAC s的活性明显增强, 使得原有的基因表达平衡状态被打破, 导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡, 进而导致细胞恶变。HDAC 抑制剂作为新一代靶向抗肿瘤药物，已成为抗癌药物研究的热点。羟肟酸类化合物是发现最早且迄今研究最为广泛的一类HDAC 抑制剂，其抑酶作用强，其羟肟酸与锌离子结合是其产生HDAC抑制活性必须的，目前这类化合物上市的有SAHA(结构式见图)等。 

 

目前维甲酸类化合物和HDAC 抑制剂都是抗肿瘤药物研究的热点。鉴于维甲酸类似物蓓萨罗丁具有良好的抗肿瘤作用和羟肟酸类HDAC 抑制剂结构特点，我们设计合成了蓓萨罗丁羟肟酸，活性测试发现，其抗癌活性明显强于蓓萨罗丁，在制备肿瘤、牛皮癣、顽固性手癣等治疗药物中具有极好的应用前景。

 

发明内容： 

本发明提供了一种对肿瘤具有治疗作用的化合物，其结构式如下：

其合成流程如下：

其合成具体步骤如下：

(1)  4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢化萘-2-羰基)苯甲酸甲酯(Ⅲ) 的制备： 

   五甲基四氢化萘(Ⅰ)和对苯二甲酸单甲酯单酰氯(Ⅱ)在二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中，在各种路易斯酸(如：无水三氯化铝、氯化锌、三氯化铁等等)催化下，在30-50℃下发生傅克酰基化反应，得到4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢化萘-2-羰基)苯甲酸甲酯；

(2) 4-[1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯(Ⅳ) 的制备：