[发明专利]银催化的双杂环分子的合成及具有荧光活性的双杂环分子

说明书

技术领域

本发明涉及双杂环分子的合成方法和新结构双杂环荧光分子。

背景技术

有机双杂环分子，特别是噁唑、噻唑、和咪唑三类化合物及其它们的衍生物在医药领域和光电功能材料中有广泛的应用。传统的合成这类化合物的方法是将一个杂环分子制备成它的卤化物，将另一个杂环分子制备成相应的金属有机物，再由过渡金属催化交叉偶联得到相应的双杂环化合物。这种方法需要将杂环分子预先转化成相应的活性物种，例如卤化物和金属有机化合物，实验操作冗长。近年来，有文献报道两种杂环分子的C-H键可以被过渡金属直接活化后发生交叉偶联反应，得到新的双杂环产物，反应中通常使用钯作为催化剂(Xi，P.；Yang，F.；Qin，S.；Zhao，D.；Lan，J.；Gao，J.；Hu，C.；You，J.J.Am.Chem.Soc.2010，132，1822；Wang，Z.；Li，K.；Zhao，D.；Lan，J.；You，J.Angew.Chem.Int.Ed.2011，50，5365；Gong，X.；Song，G.；Zhang，H.；Li，X.；Org.Lett.2011，13，1766；Yamaguchi，A.D.；Mandal，D.；Yamaguchi，J.；Itami.K.Chem.Lett.2011，40，555.)。以上报道的两种杂环分子直接偶联合成双杂环分子的方法仅适用于噁唑、噻唑、或咪唑三类化合物中任意一种与呋喃、噻吩、或吲哚中任意一种分子间C-C键的生成。而对于噁唑、噻唑、和咪唑三种分子中任意两种分子间的直接交叉偶联生成双杂环产物的方法目前报道的很少。Armin R.Ofial等人于2011年第一次报道了钯催化的噁唑、噻唑、和咪唑之间的直接交叉偶联合成双杂环化合物(Han，W.；Mayer，P.；Ofial.A.R.Angew.Chem.Int.Ed.2011，50，2178.)。反应中由于使用了10mol％的钯催化剂，200mol％的AgF和200mol％的Cu(OAc)₂作为添加剂，所以合成成本很高。Daugulis等人报道了一种铜催化的两种杂环分子直接合成双杂环分子的方法也适用于噁唑、噻唑、和咪唑等化合物之间交叉偶联制备含有它们结构的双杂环分子(Do H.-Q.；Daugulis，O.J.Am.Chem.Soc.2011，133，13577)。在反应中，需要使用一个当量以上的碘作为添加剂。从Daugulis的文章来看，他们报道的合成方法实际上是在反应体系中将一个杂环分子先做成其相应的活化形式---碘化物，再与另一种杂环化合物反应。

本发明使用廉价的氟化银作为催化剂，醋酸铜作为添加剂，在碱性条件下可以使噁唑、噻唑、和咪唑及其衍生物直接交叉偶联合成具有双杂环结构的化合物。反应操作简单、原料易得、后处理过程简单、无严重环境污染问题。使用本发明中报道的方法，已合成出18种具有新型结构的双杂环分子。这些分子具有明显的荧光活性，可以荧光标记路易斯肺癌细胞(Lewislung cancer cell)和人类胚胎肾293细胞(human embryo kidney cell 293)，是一种有用的荧光成像试剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得、操作简单方便的能合成具有噁唑、噻唑、咪唑、及其衍生物结构的双杂环分子的新方法，以及依此方法合成出具有荧光活性的新型结构的双杂环分子。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

如反应式(1)、(2)、和(3)所示，以苯并噻唑3、苯并噁唑6、或苯并咪唑8为一种原料，以取代噁唑4或取代噻唑7为另一种原料，在银催化剂存在下，加入添加剂醋酸铜，在氟化铯或氟化钾等碱的作用下进行交叉偶联反应，反应结束后按常规分离方法进行产物分离纯化得到双杂环结构的化合物5、8、或9。

具体描述本发明合成双杂环化合物的方法为：

1.如反应式1所示，反应溶剂为二甲基亚砜，3的浓度为0.1-0.2摩尔/升，优选0.1摩尔/升。添加剂之一Cu(OAc)₂为3的200-400mol％，优选200mol％。添加剂之二CsF为3的200-400mol％，优选300mol％。3与4的摩尔比为1∶1-1∶2，优选1∶1.5。反应温度为130-150C，优选130C。反应时间为12-48小时，优选24小时。反应在氧气下密封进行