[发明专利]一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体的制备方法领域，涉及一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法和关键中间体及其用途。 

背景技术

米诺膦酸，化学名为1-羟基-2-{（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）}亚乙基-1,1-双膦酸，是一种新型杂环双膦酸类化合物，由日本山之内公司开发，用于治疗骨质疏松以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血钙症。药理实验结果表明本品抑制骨吸收的活性分别是英卡膦酸二钠（disodium incadronate）、阿伦膦酸钠（alendronate）和帕米膦酸二钠（disodium pamidronate）的2、10和100倍。其化学结构如下： 

米诺膦酸

2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐为合成米诺膦酸的重要中间体，米诺膦酸的合成方法分别在EP0354806（公开日：1990-02-14）中报道，其制备工艺为：

但此专专利并未给出原料2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的合成路线。

中国医药工业杂志，2004，35（4），193-194；J. Med. Chem，1969，12（1），122-126）公开的制备工艺路线为： 

此工艺以咪唑并[1,2-a]吡啶为起始原料，经氰化得到式（）所示化合物。此方法使用了剧毒物质氰化钠，操作危险，同时副反应较多，产品难以纯化，且反应步骤较多，操作较为繁琐，对环境污染较大。

中国专利CN 101531681A（公开日：2009-09-16）报道了以丁二酸单乙酯酰氯为原料，经还原、溴代，再与2-氨基吡啶环合反应得到2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸乙酯，然后水解得到2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸，再与三氯氧磷和亚磷酸在适当溶剂中反应得到米诺膦酸，工艺路线为： 

此工艺反应反应步数短，但其合成方法中涉及-78 ℃低温反应，并且反应步骤中需使用大量的溴进行溴化反应，使得该路线工业化较为困难。

寻找一种能够安全且容易控制的2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐，对合成米诺膦酸具有重要意义。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种收率高、可控性强的米诺膦酸重要中间体2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法及其中间体的用途，克服已有合成路线存在的不足。 

本发明的一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法，以2-氧代-（2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸（Ⅱ）为原料，经过酯化、氯化生成2-（2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）酸酯类化合物（Ⅲ），经还原得到2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）酸酯类化合物（Ⅳ），再在酸性条件下水解得到2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐（Ⅰ），化学方程式如下： 

本发明所述的一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法，其中R为C₁-C₅脂肪烷基、芳香基或苄基。

本发明所述的一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：2-氧代-（2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸酯化、氯代生成2-（2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）酸酯类化合物（Ⅲ）过程中，氯化试剂为三氯氧磷或二氯亚砜，催化剂为三乙胺、吡啶或四甲基氯化铵。 

本发明所述的一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法， 2-（2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）酸酯类化合物（Ⅲ），经还原得到2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）酸酯类化合物（Ⅳ）的反应条件为：碱性条件下经钯碳催化、氢气还原。 

本发明所述的一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法， 2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）酸酯类化合物（Ⅳ）在酸性条件下水解得到2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐（Ⅰ），所用的酸为盐酸。 

本发明所述的一种2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸盐酸盐的制备方法中得到的中间体（Ⅲ），中间体（Ⅲ）2-（2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）酸酯类化合物的通式为：