[发明专利]一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法

说明书

技术领域

 本发明涉及药品，提供一种制备式（Ⅰ）的一种方法。

 

                                                   式（Ⅰ）。

在盐酸头孢唑兰（Ⅴ）的制备中是一种重要的中间体。

式（Ⅴ）。

背景技术

制作第四代头孢菌素抗生素的中间体称为盐酸头孢唑兰中间体，其化学名为：7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪鎓盐。由于第四代头孢菌素具有较好的抗菌作用，并且人体的抗药性较低，因此，各国都已在逐步生产。然而，该药的中间体是制备药的关键物料，而已公开的该中间体的制备均存在不足，例如：采用7β-氨基-3- (3-氧代丁酰氧基甲基) -3-头孢烯-4-羧酸(7-AACA) 为原料的制备方法，原料成本极高，并且产物需要色谱分离；另有采用7-ACA为起始原料的制备方法中，需要硅烷化保护氨基和羧基，如用六甲基二硅胺烷、三甲基碘硅烷，经脱保护反应制取，这种方法操作复杂，反应条件要求较高，生产周期较长；CN102040616A 公开的以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸甲氧苄酯为起始原料的制备方法，需要水解除去C-4位保护基团，酶解脱除去C-7位保护基团，这种方法所用的酶必须保持高活性，而保持酶高活性的生产成本大幅提高。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，它采用易于获得的廉价原料制备，反应条件温和易控，生产安全性好，生产成本低廉。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：

①盐酸头孢唑兰中间体化学名为：7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪鎓盐，用下述通式（Ⅰ）表示

式（Ⅰ），其中HX表示HI,HCl，H₂SO₄等；

②以式（Ⅱ）7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸酯（GCLE）为起始原料，先用碘、碘化钾或碘化钠水合物活化C-3位后与式（Ⅲ）咪唑并[1,2-b]哒嗪发生反应，再经过后处理即得式（Ⅳ）化合物；

式（Ⅱ）；其中R为对甲氧苄基或二苯甲基；Ph为苯基；

式（Ⅲ）；

                   式（Ⅳ）；

③上步骤所得到的式（Ⅳ）化合物，先在五氯化磷作用下水解去除C-7位保护基团，后继续在苯酚的作用下，水解脱除C-4位苯乙酰基保护基，经后处理后得到式（Ⅰ）目标化合物：

式（Ⅰ）。

所述步骤②中碘化钾或碘化钠为其水合物。

所述步骤②中，碘化钾或碘化钠水合物活化反应在6-10小时。

所述步骤③中水解除去C-7位保护基团为五氯化磷。

所述步骤③中所加入的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、1,3-丙二醇中的至少一种。

本发明采用7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸甲氧苄酯为头孢菌素母核，由于其C-3位烯丙基型氯的存在，使得C-3位的反应活性较7-ACA大大增强，同时由于C-4位羧基、C-7位氨基已被保护，使C-3位进行的亲核反应专一，不良反应少，收率高。本发明方法中卤代烷中的卤原子被另一种卤原子置换的反应时是可逆的，碘化钠在丙酮（或其他酮类）中溶解比氯化钠大得多，选用丙酮做溶剂，在充分溶解碘化钠，提供碘离子的同时，又可以将氯化钠沉淀出来，转移平衡，使反应向右进行。碘化钠的用量对反应的速度和收率影响较大。碘代反应后产物对光和热非常不稳定，较低的温度下避光反应是提高本反应收率的必要条件。温度优选-5-10℃。

本发明方法对于头孢菌素类抗生素的C-7位上氨基保护基团苯乙酰基侧链的切除采用了亚胺－氯法，该方法脱除收率较高，分离后可达90%以上。经过优化研究发现当脱除C-7位后不进行分离式（7-苯乙酰氨基-2-羧酸甲氧苄酯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪鎓碘化物化合物，直接进行C-4位保护基的脱除取得了良好的效果，收率可达80%以上。

反应式表示如下：