[发明专利]一种查耳酮肟类化合物作为新型免疫抑制剂的制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及查耳酮肟类化合物及其制备方法与作为免疫抑制药物的用途。

背景技术

免疫抑制剂是用于医疗过程的一种重要的临床药物，其用于包括移植排斥反应和自身免疫性疾病的治疗如系统性红斑狼疮，类风湿关节炎和牛皮癣。T淋巴细胞在移植排斥反应中发挥了不可或缺的作用，使环孢素A(CsA)，他克莫司(FK506的)和西罗莫司(雷帕霉素)作为免疫抑制剂治疗脱颖而出。虽然免疫抑制药物已成功地用于器官移植和自身免疫性疾病的临床治疗，但其副作用包括肝毒性、肾毒性、恶性肿瘤、感染、心血管毒性等却不容忽视。因此，寻找新的调节免疫反应，和高效，低毒的作为潜在的临床应用的免疫抑制药物的需要从未停止过。

据研究报道，查耳酮类的化合物具有抗炎、抗病毒、抗疟疾、免疫抑制等多种生物活性，对免疫反应中的T细胞增殖有明显的抑制作用。某些肟类化合物也具有一定的免疫抑制活性。因此，作为查耳酮的肟类衍生物，其在免疫抑制方面的研究同样具有较大的潜力。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新型查耳酮肟类化合物以及它们的制备方法与用途。

本发明的技术方案如下：

1.一类查耳酮肟类衍生物，其特征是它有如下通式：

式中：R₁-为：

基团；

R₂-为：

基团。

一种制备上述的肟类化合物的方法，它由下列步骤组成：

步骤1.于甲醇溶液中，加入相应的苯乙酮类的化合物和相应的苯甲醛类的化合物，苯乙酮类的化合物和苯甲醛类的化合物的物质的量之比为1∶1左右，再加入6摩尔每升的氢氧化钾水溶液，氢氧化钾与苯乙酮的物质的量比为2.5∶1，室温搅拌直至有固体形成，将固体过滤，再用冰水和冰甲醇洗，将得到的固体溶于无水甲醇重结晶提纯，

步骤2.将步骤1得到的提纯后的固体溶于吡啶，加入6倍物质的量的盐酸羟胺，搅拌加热至60℃，反应过夜12小时后冷却，滤液减压蒸干，将得到的固体用水洗，再用无水乙醇重结晶，得到查耳酮肟类的化合物。

上述的制法，所述的步骤1中，甲醇的用量为每毫摩尔苯甲醛类的化合物加5ml。

上述的制法，所述的步骤2中，吡啶的用量为每毫摩尔盐酸羟胺加1ml。

本发明的查耳酮肟类化合物对活化的T细胞明显的抑制作用，而对未活化的T细胞的抑制作用较弱，因此本发明的肟类化合物可在制备免疫抑制药物中应用。

具体实施方式

实施例一：(2E)-1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)查耳酮肟(化合物1)的制备

于100ml单口圆底烧瓶中加入对氯苯乙酮(10mmol)和对氟苯甲醛(10mmol)，加入50ml的甲醇溶解，再加入的6摩尔每升的氢氧化钾水溶液(25mmol，4.17mL)。室温搅拌反应至有固体产生，然后将固体过滤，再用冰甲醇和冰水洗一遍，得到黄色的固体。将得到的固体放入100ml的烧杯，加无水乙醇至完全溶解，然后重结晶后过滤，得到黄色的晶体状物质1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)查耳酮。再将其移入100ml的单口圆底烧瓶中，加入6倍摩尔质量的盐酸羟胺，溶于吡啶(10ml)。搅拌加热至60℃，回流过夜12小时以后用薄层层析法检测反应，直至反应完全，冷却后过滤，滤液减压蒸干，重结晶后得到黄色的颗粒状化合物，再用无水乙醇重结晶，得到黄色晶体状物质，即目标查耳酮肟类化合物。产率：35％。Mp 150-152℃。¹H NMR(300Hz，CDCl₃)：5.95-6.00(m，1H)；6.85(d，J＝8.76Hz，2H)；6.94(d，J＝8.79Hz，2H)；7.16(d，J＝8.61Hz，2H)；7,26(s，1H)；7.68(d，J＝8.79，2H).ESI-MS：277.05(C₁₅H₁₂ClFNO，[M+H]⁺).Anal.Calcd for C₁₅H₁₂ClFNO：C，65.35；H，4.02；N，5.08.FOUND：C，65.21；H，4.20；N，5.21.

实施例二：(2E)-1-(4-氯苯基)-3-(噻吩-2-基)查耳酮肟(化合物2)的制备