[发明专利]适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类

说明书

本申请是申请号为200780003260.2、申请日为2007年1月17日、发明名称为“适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及适用作詹纳斯(Janus)激酶(JAK)抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和将该组合物用于治疗不同疾病的方法。

背景技术

詹纳斯激酶(JAK)是一族酪氨酸激酶，其由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成。JAK在细胞因子信号传导中起着关键作用。JAK家族激酶的下游底物包括信号转导和转录激活(STAT)蛋白。JAK/STAT信号转导涉及许多异常免疫反应如变态反应、哮喘、自身免疫疾病如移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤的介导。JAK2也涉及骨髓增生障碍，其包括红细胞增多症、特发性血小板增多症、慢性自发性骨髓纤维变性、伴有骨髓纤维变性的骨髓外化生、慢性髓细胞白血病、慢性粒-单核细胞型白血病、慢性嗜酸细胞白血病、嗜酸细胞增多综合征和系统性肥大细胞病。

因此，非常需要开发适用作蛋白激酶抑制剂的化合物。特别地，开发适用作JAK家族激酶抑制剂的化合物将是合乎需要的。

发明内容

现已发现，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物作为蛋白激酶抑制剂是有效的，尤其是作为JAK家族激酶抑制剂是有效的。这些化合物具有通式I：

或其药学上可接受的盐，其中X¹、R¹、R²和R³如本文所定义。

这些化合物和其药学上可接受的盐可用于治疗患者的多种疾病或减轻其严重程度，所述疾病包括增殖性疾病、心脏疾病、神经变性疾病、自身免疫性疾病、与器官移植相关的状况、炎性疾病或免疫介导的疾病。

本发明提供的这些化合物和组合物还可用于生物学和病理学现象中JAK激酶的研究；由这类激酶介导的细胞内信号转导途径的研究；以及新型激酶抑制剂的对比评价。

定义和一般术语

除非另有说明，否则应适用本文所用的以下定义。就本发明的目的而言，化学元素是根据元素周期表，CAS版，和Handbook of Chemistry and Physics，第75版，1994鉴定的。此外，有机化学的一般原则在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，和“March’s Advanced Organic Chemistry”，第5版，Smith，M.B.和March，J.编，John Wiley & Sons，New York：2001中描述，它们的全部内容均通过引用并入本文。

如本文所述，本发明的化合物可任选被一个或多个取代基取代，这些取代基是上文一般性举例说明的，或由本发明具体的类、子类和种举例说明的。应当了解，短语“任选取代的”可与短语“取代或未取代的”互换使用。通常，术语“取代的”，无论前面是否加了“任选”，都是指用指定的取代基的基团取代已知结构中的一个或多个氢基团。除非另有说明，任选取代的基团可在基团的每个可取代位置具有取代基。当可用不止一个选自指定组的取代基取代任何已知结构中的不止一个位置时，每个位置上的取代基可以相同或不同。

如本文所述，当术语“任选取代的”位于名单之前时，所述术语是指此名单中的所有后面的可取代基团。如果取代基基团或结构未被确定或定义为“任选取代的”，则该取代基基团或结构是未取代的。例如，如果X是卤素，任选取代的C_1-3烷基或苯基；X可以是任选取代的烷基或任选取代的苯基。同样，除非另有说明，如果术语“任选取代的”跟在名单之后，则所述术语也指在名单之前的所有可取代基团。例如：如果X是卤素、C_1-3烷基或苯基，其中X任选被J^X取代，则C_1-3烷基和苯基均可任选被J^X取代。将不包括如H、卤素、NO₂、CN、NH₂、OH或OCF₃等基团，因为它们不是可取代的基团，这对于本领域内的普通技术人员是显然的。