[发明专利]一种奥曲肽的制备方法

权利要求书

1.一种奥曲肽的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1：获得氨基酸序列为D-Phe-Cys的二肽；

以树脂为载体，按照固相法合成六肽树脂；所述六肽树脂中氨基酸残基序列为Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol；

在碱性条件下，取所述二肽与所述六肽树脂发生缩合反应，切肽制得线性八肽；所述线性八肽的氨基酸残基序列为D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol；

步骤2：取所述线性八肽溶于过量的N，N-二甲基甲酰胺的水溶液中，调整pH值为6.8～8.0，加入过量的氧化剂，在18～30℃环化2～3h，调整pH值为3.5～5.0，纯化后，制得结构如式Ⅰ所示的奥曲肽；

其中，Thr-ol是苏氨醇，Cys是半胱氨酸，Thr是苏氨酸，Lys是赖氨酸，D-Trp是D型色氨酸，Phe是苯丙氨酸，D-Phe是D型苯丙氨酸。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述N，N-二甲基甲酰胺的水溶液中N，N-二甲基甲酰胺的体积分数为50～90％。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，以mmol/L计，所述线性八肽与所述N，N-二甲基甲酰胺的水溶液的摩尔体积比为15～30∶1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述氧化剂为过氧化氢或碘乙醇中的一种或两者的混合物。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述氧化剂与所述线性八肽的摩尔比为5～10∶1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述纯化采用离子对反相液相色谱，所述离子对反相液相色谱的流动相A为离子对试剂，流动相B为甲醇，所述流动相B的浓度梯度为15％至25％；所述离子对试剂选自R-SO₃Na或R-SO₄Na，其中R选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述二肽中氨基酸的保护基团均为叔丁氧羰基。