[发明专利]非甾体抗炎药5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的新合成工艺

权利要求书

1. 一种合成5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

（1）噻吩与丙酸酐在五氧化二磷存在的条件下进行丙酰化反应得到式（I）的化合物；

（I）；

（2）式（I）的化合物与溴素或溴代物进行溴代反应得到式（II）的化合物；

（II）；

（3）在酸性催化剂存在的条件下式（II）的化合物和原甲酸乙酯进行缩酮反应得到式（IIIa）的化合物

（IIIa）；

（4）使选自式（IIIa）的化合物在催化剂作用下进行重排反应得到式（IVa）的化合物；

（IVa）； 

（5）式（IVa）的化合物与苯甲酰氯进行傅里德－克拉夫茨（Friedel-Crafts）酰基化反应得到式（Va）的化合物；

（Va）； 

（6）将式（Va）的化合物进行水解，然后酸化处理得到5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸。

2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步骤（1）中丙酰化反应的反应温度为70～150℃；噻吩、丙酸酐与五氧化二磷的摩尔比为1：（1～1.5）：（0.005～0.015）。

3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步骤（2）中所述溴代物选用三溴化苯基三甲铵或溴代琥珀酰亚胺；所述溴代反应使用的催化剂选自三氯化铝、无水氯化锌、三氟化硼、五氯化铌或三氟甲磺酸盐的一种或两种以上的任意组合，反应溶剂选自乙醚、石油醚、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷或氯仿中的一种或两种以上的任意混合溶剂。

4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步骤（2）中式（I）化合物、溴素或溴代物以及催化剂的摩尔比为1：（1～1.5）：（0.005～0.1）。

5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步骤（3）中缩酮反应的反应温度控制在60～160℃，所述酸性催化剂选自对甲苯磺酸、甲基磺酸、硫酸的一种或两种以上的任意组合，反应溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、环己烷的一种或两种以上的任意组合。

6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步骤（4）中重排反应的反应温度控制在50～150℃，使用的催化剂选自氧化亚铜、氯化亚铜、铜盐、氧化锌、无水氯化锌的一种或两种以上的任意组合。

7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步骤（5）中酰基化反应在路易斯酸作用下进行，所述路易斯酸选自三氯化铝或氯化锌或其混合；反应后使用碱性溶液洗去多余的苯甲酸，所述碱性溶液选自NaHCO₃溶液、KHCO₃溶液、K₂CO₃溶液、Na₂CO₃溶液或NaOH溶液的一种。

8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步骤（5）中式（IVa）化合物、苯甲酰氯与路易斯酸的摩尔比为1:1～1.2:1～4。

9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步骤（6）中式（Va）化合物在碱性溶液中进行水解，所述碱性溶液选自NaOH溶液、KOH溶液、K₂CO₃溶液或Na₂CO₃溶液的一种。

10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步骤（6）中酸化处理为在式（Va）化合物经水解后加入酸或包含酸的溶液，调节反应体系的pH值至0.5～5，所述酸选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸或高氯酸的一种或两种以上的任意混合。