[发明专利]非甾体抗炎药5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的新合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于有机合成的精细化工技术领域，具体涉及一种5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的新合成工艺。

背景技术

非甾体抗炎药(non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是全球处方量最大的药物之一，全球约有5亿人在使用，是仅次于抗生素、维生素的第三大类药物。该类药物在19世纪中叶即被使用，发展至今已有100多年，种类也从单一的乙酰水杨酸制剂发展成为7大类，近百个品种的大家族。NSAIDs具有非常广泛的临床适应证，除可用于解热、镇痛、各种炎性疾病外，还可用于防治肿瘤、老年性痴呆，并对胃肠道和心血管有保护作用，一氧化氮供体型非甾体抗炎药还可减少糖尿病、肝硬化等患者的心血管不良反应倾向。其中因其具有良好的镇痛消炎作用且不良反应少受到众多的研究者的关注的5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸就是一种很有发展潜力的非甾体抗炎药物。

5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸(tiaprofenic acid)又名噻洛芬酸、苯噻丙酸、异噻酮布洛芬，英文名为2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid。为噻吩丙酸的衍生物，是一新类型的非甾体抗炎药，由法国Roussol-Uclaf中央研究所开发而得。按照化学结构分类，属于丙酸类非甾体抗炎药。该药口服性好，能在胃肠道迅速吸收，约1h血药浓度达峰值，血浆t_1/2为2h，血浆蛋白结合率约98％，具有解热、镇痛和抗炎作用，能减轻肿胀、减轻关节僵硬、缓解疼痛，改善关节运动。作用机制为抑制前列腺素的合成，阻断炎症介质，它比双氯灭痛及消炎痛更有效地抑制前列腺素的合成。其镇痛抗炎作用强于布洛芬。整体的耐受性良好，尤其是胃肠道方面。临床上多中心的双盲和开放性的试验一致表明，该药能缩小肿胀、减轻关节僵硬缓解疼痛、改善抓拿力量及关节运动。在临床上主要用于治疗关节炎、风湿性关节炎、关节僵硬、术后疼痛等。因其胃肠道反应严重，溃疡病患者慎用。该药于1984年在日本Roussol以Surgam的商品名取得销售许可。

目前文献报道的噻咯芬酸的合成方法主要有以下五条，但都很难进入工业化生产的阶段：

该路线使用三价锰作为催化剂，但其在空气中搁置时间长容易变质，催化效果不佳，第二步反应很不完全，且催化剂用量大，路线总产率低于10％。

该方法主要是运用乙酰基噻吩与氯乙酸乙酯的Darzen反应，使用的原料昂贵，且第四步氧化反应产率很低，得到的酸进行付克反应后得到的产品难以纯化达到药典要求，总产率低于10％，反应成本高不适合于工业化生产。

该方法使用氯甲酰基甲酸乙酯为起始原料，不易制取且成本较高，两步采用大量无水氯化铝，反应操作条件苛刻，环境污染严重，采用碘甲烷为原料的格氏方法，原料成本高，条件苛刻，需严格防爆装置，总收率低于14.3％。

方法4：

该方法使用5-苯甲酰基-2-噻吩-甲醛为起始原料，原料不易得到或制取且成本高，第二步的酰化反应产物不稳定产率也低，整条路线反应步骤多，工艺路线长，总收率低于10％，不适于工业化生产。

该方法第二步使用氧化亚铜作为催化剂催化效率很低，且使用大量的碘，反应仍不完全，总收率为30％，还是偏低，工业化生产具有相当困难。

发明内容

本发明目的在于提供一种5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的新合成方法，该方法反应条件稳定、原料易得、反应操作简单易行、高产率、高纯度，适合于工业化生产。

为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是：

一种合成5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

(1)噻吩与丙酸酐在五氧化二磷存在的条件下进行丙酰化反应得到式(I)的化合物；

(2)式(I)的化合物与溴素或溴代物进行溴代反应得到式(II)的化合物；

(3)在酸性催化剂存在的条件下式(II)的化合物和原甲酸乙酯进行缩酮反应得到式(IIIa)的化合物

(4)使选自式(IIIa)的化合物在催化剂作用下进行重排反应得到式(IVa)的化合物；

(5)式(IVa)的化合物与苯甲酰氯进行傅里德-克拉夫茨(Friedel-Crafts)酰基化反应得到式(Va)的化合物；