[发明专利]（S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩）丙胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体（S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩）丙胺的合成方法。

背景技术

（S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩）丙胺是合成盐酸度洛西汀的重要中间体，盐酸度洛西汀是5-羟基和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，是第三代抗抑郁药。盐酸度洛西汀为去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），用于成人重度抑郁症及妇女中度至重度应激性尿失禁和成人糖尿病继发的外周神经痛的治疗。盐酸度洛西汀为盐酸氟西汀的替代品，化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其他精神系统亲和力低，在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好，代表了抑郁症治疗的一大进步。

公开报道S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩）丙胺的合成方法较多其中工业化或具有工业化应用前景的有以下几种方法：

一、以2-乙酰噻吩为原料制作（S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩）丙胺

用2-乙酰噻吩和N-甲基卞铵盐酸盐、多聚甲醛进行Mannich反应，生成3-N-苄基甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮，依次与氯甲酸乙酯、硼氢化钠反应，得到消旋3-N-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮，用（S）-(+)-丙酮，依次与氯甲酸乙酯、硼氢化钠、氢氧化钠反应，得到消旋3-N-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮，用（S）-（+）-扁桃体拆分得到（S）-3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮（1），然后用与上节同样的SNAr氧醚化反应，即得到（S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩）丙胺。

中间体（S）-3-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮（1）的不对称合成有下面3种方法。

方法1、将3-N-乙氧羰基-N-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮（2）在CBS催化剂催化下用硼烷还原为（S）-3-N-乙氧羰基-N-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮，然后水解得（S）-3-N-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙醇（1）。

方法2、将3-N-苄基甲基氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮在铑催化剂和不对称配体存在下高压氢化还原为（S）-3-N-苄基甲基氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮（1）

方法3、将2-乙酰噻吩与碳酸二乙酯在氢化钠存在下发生C-酰化反应生成3-氧-3（2-噻吩基）-丙酸乙酯，其与甲胺醇溶液反应生成N-甲基-3-氧-（2-噻吩基）-丙酰胺，然后再于手性催化剂存在下还原为（S）-3-羟基-N-甲基-3-（2-噻吩基）-1-丙醇。或者采用先还原3-氧-3-（2-噻吩基）-丙酸乙酯，再甲胺化、还原酰胺基的路线。

二、以噻吩为原料制作（S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩）丙胺

噻吩和3-氟丙酰氯进行傅-克反应生成3-氟-1-（2-噻吩基）-丙酮，用硼氢化钠还原后经酶拆分或在手性催化剂氧氮硼杂啶（CBS催化剂）的催化下还原，得到（S）-3-氯-1-（2-噻吩基）-丙醇，与碘化钠发生卤原子置换反应，得到（S）-3-碘-1-（2-噻吩基）-1-丙醇，继而与甲胺水溶液在四氢呋喃中发生亲核取代反应，生成（S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩）丙胺。该方法反应条件温和，所用手性催化剂易回收，可多次使用，且拆分后的ee值高。不足之处是傅-克反应收率只有39%。

三、以2-噻吩甲酸为原料制作（S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩）丙胺

方法1、2-噻吩甲酸与草酰氯在甲苯中反应得到酰氯后，在N,N-二甲基亚丙基脲中以二价钯为催化剂与乙烯基三丁锡反应制得1-（2-噻吩基）-丙烯铜，继而与氯化氢在乙醚中加成得3-氟-1-（2-噻吩基）-1-丙酮，然后同上法即得度洛西汀，总收率11.2%）。

方法2、将2-噻吩甲酸通过Masamune’s方法制备3-氧-3-噻吩丙酸甲酯，接着在不对称铑催化剂下进行氢化反应生成相应的（S）-羟基酯，再用氢化铝锂还原生成相应的二羟基化合物，与甲磺酰氯、甲胺水溶液生成（S）-3-N-甲氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙醇（2），其与1-氟萘在氢化钠、DMA中反应生成度洛西汀。

4.以2-噻吩甲醛为原料（S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩）丙胺

2-噻吩甲醛与溴乙酸乙酯在锌粉、三甲基氯硅烷及不对称催化剂存在下，发生不对称Reformatsky反应生成（S）-3-（2-噻吩基）-丙酸乙酯，采用与方法2.1.3相同的路线可得到（S）-3-N-甲氨基-1-（2-噻吩基）-丙酮（2）。