[发明专利]系列联苯醚衍生物以及在制备抗结核病药物方面的用途

说明书

技术领域

本发明属于化学医药领域，特别涉及一类联苯醚衍生物以及在制备抗结核病药物方面的用途。

背景技术

结核病(tuberculosis, TB)是结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, MTB)引起的仅次于艾滋病(AIDS)的第二大致死感染性疾病。世界卫生组织报道，目前全世界约有1 /3的人受到结核菌感染, 每年新发病例800万, 死亡人数达200万。2010年全球结核控制报告显示，在2009年全球就有940万病例，其中有170人死于结核。随着HIV阳性TB患者的不断增多，以及多耐药结核病(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDR-TB)的出现，致使结核病的治疗越来越具有挑战性。而目前标准的结核病疗法周期长且较为复杂, 对于免疫抑制的患者效果不好, 所以迫切需要发现潜在的新抗结核药物靶点, 开发能有效治疗耐药结核病和潜伏性结核杆菌感染、缩短治疗周期的药物。

三氯生，化学名为2,4,4'-三氯-2'-羟基-二苯醚，是一种高效、无毒的二苯醚类抑菌剂，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌以及一些病毒、真菌和原虫均有抑制作用，目前被广泛应用于肥皂、牙膏、洗手液、沐浴露、洗发水等日用化学品之中。近年来，对三氯生以及二苯醚衍生物在抑菌方面的研究也越来越多。FAB-001，由FAB Pharma开发的具有三氯生结构骨架的FabI抑制剂，已经在进行用于治疗耐药性金黄色葡萄球菌的临床Ⅰ期实验。并且越来越多的二苯醚类似物也发现对结核杆菌有明显的抑制作用，基于其结构的衍生也是抗结核研究的热点。本发明提供了一类联苯醚类化合物及其在制备抗结核药物方面的用途。

发明内容

本发明目的之一在于提供一类联苯醚衍生物；本发明目的之二在于这种联苯醚衍生物在制备抗结核病药物方面的应用。

本发明所制备的衍生物的制备路线通式如下。

 

i) 化合物1和化合物2溶于二氧六环中，加入碘化亚铜，N,N-二甲基甘氨酸作为催化剂，碳酸铯做碱，氮气保护下于100℃反应，反应24h后停止反应，萃取后旋干用硅胶柱层析纯化得化合物3。

ii) 化合物3置于5%KOH水溶液中，在80-120℃加热水解3-5h，浓盐酸调节pH1-4，过滤干燥得化合物4。

iii) 化合物4溶于氯仿中，于60-80℃与氯化亚砜回流0.5-5h，旋干后溶于二氯甲烷，以三乙胺做碱，与化合物5室温搅拌4-10h，萃取后旋干得用硅胶柱层析纯化得化合物6。

上述i) 反应溶剂可以选用二氧六环、DMF、DMSO等；无机碱可以选用碳酸铯、碳酸钾等；反应温度为90℃-120℃；反应时间为20-30h。

上述ii) 无机碱可以选用NaOH 、KOH等；反应温度为80-120℃；反应时间为3-5h。

上述iii) 上述反应溶剂可以选用氯仿、二氯甲烷等；第一步反应温度为60-80℃；反应时间为0.5-5h；第二步所用碱可以选用三乙胺、DIEA、 DMAP、碳酸钾等；反应时间为4-10h。

本发明的有益效果为：通过实验结果证明了式Ⅰ所示的化合物对结核杆菌H₃₇Rv有较好的体外抑制活性，并且对小鼠体内BCG感染也能有效治疗，为制备抗结核杆菌的药物提供了一种新的选择。

附图说明    

图1 肝组织H&E染色进行病理切片观察图(100X)：A，模型组； B，治疗组：化合物(6a)25.0mg/kg.day治疗；C，对照组：阳性药物异烟肼25.0mg/kg.day治疗。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。实施例仅用于说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明。

实施例1：3-苯氧基苯乙酸乙酯(3a)的制备