[发明专利]动点马达蛋白小分子抑制剂在抑制肿瘤细胞增殖中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及动点马达蛋白小分子抑制剂在抑制肿瘤细胞增殖中的应用。

背景技术

细胞精确地自我复制是生命活动的重要组成部分，复制的高保守性在生物及物种的繁衍生息过程中举足轻重。在细胞复制的过程中，包含在染色体中的父代遗传信息在经历了诸多复杂的运动之后均等、准确的分配给两个子细胞。细胞周期事件是高度有序进行的，保证细胞周期有条不紊地行进的生化调控通路被称为“检验点”(Checkpoint)。

动点是位于着丝粒上的多组分蛋白质复合结构。它不仅直接维系纺锤体丝与染色体的衔接，同时亦调控染色体运动及染色体分离的时空序列性及保真性，此信号通路被称为“纺锤体检验点”(Spindle Checkpoint)。纺锤体检验点失控可导致细胞复制过程中非整倍体及染色体不稳定性的产生，并可能参与肿瘤的发生和发展。但迄今为止，纺锤体检验点信号通路的蛋白质作用网络及其信息流传递的分子机制仍不明了。

动点马达蛋白CENP-E(Centromere-Associated Protein E)是一个分子量为312kDa的动点蛋白，它含有一个位于N端的驱动蛋白类似的马达域和包含1069个氨基酸残基的coiled-coil结构域，总长为2701个氨基酸。CENP-E是一个直接负责动点对纺锤体微管衔接的马达蛋白，它与其它纺锤体检验点蛋白的协调作用，监控细胞有丝分裂的进程，但CENP-E监控细胞有丝分裂的细节仍鲜为人知。CENP-E的缺失使纺锤体检验点失活，导致染色体运动及分离过程出现差错从而产生染色体不稳定性表型。为此，详尽研究纺锤体检验点调控蛋白CENP-E的结构-功能相关性是一项非常有意义的研究工作。

发明内容

本发明的目的是提供动点马达蛋白小分子抑制剂在制备抑制肿瘤细胞增殖产品中的应用。

上述动点马达蛋白小分子抑制剂为式I或式II结构通式所示化合物，其名称为Syntelin：

(式I)

(式II)

所述式I和式II结构通式中，R₁和R₂均选自下述基团中的任意一种：C1-C6的烷基、烷烯基、芳基、环烷基和环烷烯基；

R₃为芳基、含有取代基的芳基、五元杂环基或六元杂环基；

X为O、NR₄、S或CHR₅；

Y为O、NR₄、S或CHR₆；

所述X和Y中，所述R₄、R₅、R₆均选自烷基、烷烯基和烷酯基中的任意一种；

Z选自如下基团中的任意一种：

所述式I和式II结构通式中，R₁和R₂均为甲基或苯基；

所述R₃为苯基或

所述X为O、NH、NCH₂CH₂CH₃或S；

所述Y为O或S；所述Z为-COOH。

所述式I结构通式所示化合物为式III-式VI和式XI所示化合物，

(式III)

(式IV)

(式V)

(式VI)

(式XI)；

所述式II结构通式所示化合物为式VII-式X和式XII所示化合物，

(式VII)

(式VIII)

(式IX)

(式X)

(式XII)。

所述肿瘤细胞可为上皮癌细胞，如乳腺癌细胞。

本发明的另一个目的是提供所述的式I或式II结构通式化合物在制备抑制细胞有丝分裂的试剂中的应用。

所述抑制细胞有丝分裂是通过干扰马达蛋白介导的功能蛋白运输和/或定位实现的。

所述马达蛋白介导的功能蛋白是蛋白磷酸酶。

所述的式I或式II结构通式化合物还可用于制备抑制马达蛋白驱动的微管滑动的试剂。