[发明专利]一种雷美替胺关键中间体新的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化工制药技术领域，涉及一种雷美替胺关键中间体盐酸盐新的制备方法。 

技术背景

雷美替胺(ramelteon)，化学名(S)-N-[2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)]丙酰胺，结构式如下，由日本Takeda公司研发，2005年9月获美国FDA批准上市。它是一种新型褪黑素受体激动剂，能选择性激动褪黑激素1型受体和2型受体(MT1、MT2)，增加慢波睡眠(SWS)和快动眼睡眠(REW)，有助于调节睡眠周期，改善睡眠质量，是首个不作为特殊管制的非成瘾性失眠症治疗药物。 

雷美替胺 

2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐是合成雷美替胺的关键中间体，它的结构式如下： 

化合物(I)游离后再手性拆分，最后酰胺化即得高纯度的雷美替胺。 

现有技术中，2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的合成路线主要是1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(II)与氰甲基膦酸二乙酯缩合，得到化合物(IV)，然后再氢化还原(EP 0885210)；或者是化合物(II)与氰亚甲基三苯基季膦盐缩合，得到(IV)(CN101654445)；或者是化合物(II)与膦酰基乙酸三乙酯反应，然后成酰胺再还原(WO2010045565)。以上方法均使用有毒或刺激性的膦试剂，且收率不高。 

发明内容

本发明的目的，就是针对现有现有技术的缺陷，提供一种雷美替胺关键中间体2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(I)的新的制备方法，本发明的合成路线如下： 

本发明是由1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(II)与便宜安全易得的氰基乙酸(III)在催化剂作用下脱水缩合、受热脱羧，得化合物(IV)；化合物(IV)不经分离纯化直接氢化、成盐得到雷美替胺关键中间体2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(I)，此路线反应步骤短，收率高，反应条件温和，后处理简单，成本低，适合工业化生产。 

本发明的合成步骤： 

(1)由化合物(II)与化合物(III)在催化剂作用下脱水缩合、受热脱羧得化合物(IV)。 

化合物(II)与化合物(III)脱水缩合的反应摩尔比为1∶0.8～3.5，优选1∶1.5～2.5。 

化合物(II)与化合物(III)脱水缩合的催化剂为有机酸如乙酸、甲磺酸、苯甲磺酸、烟酸、异烟酸、脯氨酸，或有机碱如二甲胺、二乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪，或盐类如乙酸铵，磷酸氢二铵、磷酸钾、氟化钾。 

化合物(II)与化合物(III)反应中化合物(II)与催化剂的摩尔比为1∶0.05％～2％，优选1∶0.5～1.5％。 

所选溶剂为醇类如甲醇、乙醇、异丙醇，或苯类如苯、甲苯、二甲苯、乙苯、苯甲醚，或其他易溶于水的溶剂如乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF、乙酸。优先选用沸点高于水或等于水的反应溶剂，更优先选用与水形成共沸的反应溶剂，如甲苯、二甲苯、苯甲醚。 

化合物(II)与化合物(III)脱水缩合在溶剂回流的条件下进行，优先选用甲苯回流的条件下进行。 

化合物(II)与化合物(III)反应后，过滤，减压浓缩溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，碱液洗涤后浓缩得到化合物(IV)。 

(2)化合物(IV)氢化、成盐得到雷美替胺关键中间体2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(I)。 

化合物(IV)先在含氨的醇类介质中在阮内镍的存在下用氢进行还原，然后加钯碳催化氢化，最后将其转化成盐。 

化合物(IV)氢化在20～80℃进行，优先在40℃下进行。 

化合物(IV)所用氢化催化剂为阮内镍和钯碳，优先选用阮内镍，5％或10％钯碳。 

化合物(IV)氢化后加盐酸析出固体，或是通入氯化氢气体析出固体。优先选用通氯化 氢气体析出固体，即得雷美替胺关键中间体2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(I)。 

具体实施方式

下列实例进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。