[发明专利]一种苯乙烯基吡啶二硫二氮衍生物及其制备方法

权利要求书

1.一种(E)-2-(2-(2-(2-(N-巯基乙基)- (N-(N-巯基乙基氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-甲氨基苯乙烯)吡啶，简称BAT-AV-45，其结构式为：

，

其锝标记产物^99mTc-BAT-AV-45，用于Aβ斑块SPECT显像的研究工作。

2.权利要求1所述(E)-2-(2-(2-(2-(N-巯基乙基)- (N-(N-巯基乙基氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-甲氨基苯乙烯)吡啶的制备方法，其特征是反应方程式为：

（1）4-乙烯苯基氨基甲酸叔丁酯的合成：

    4-氨基苯乙烯和其1.1倍摩尔量的二碳酸二叔丁基甲酯溶于适量水，室温搅拌反应3小时，有固体生成，滤出固体，用乙酸乙酯溶解，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除掉溶剂后，得淡黄色固体化合物1，即4-乙烯苯基氨基甲酸叔丁酯，直接用于下一步反应；

（2）N-甲基-4-乙烯苯基氨基甲酸叔丁酯的合成：

N₂保护，将化合物1溶于适量无水DMF，冰浴冷却至0℃，边搅拌边缓慢滴加含1.5倍化合物1摩尔量的60%氢化钠的无水DMF溶液，滴毕，升至室温，将2倍于化合物1摩尔量的碘甲烷缓慢滴加到反应混合物中，继续搅拌2小时，将反应液小心加入到适量冰水中，加乙酸乙酯萃取，酯层经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除掉溶剂，得红色油状化合物2，即N-甲基-4-乙烯苯基氨基甲酸叔丁酯，直接用于下一步反应；

（3）2-(2-(2-(5-碘吡啶-2-氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇的合成：

将2-溴-5-碘吡啶和4倍其摩尔量的三甘醇溶于适量四氢呋喃中，室温搅拌下，将1.1倍2-溴-5-碘吡啶摩尔量的叔丁醇钾分批加入反应液中，回流反应24小时，减压除掉四氢呋喃，加入乙酸乙酯和水，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除掉溶剂，得淡黄色油状物，室温下固化，乙酸乙酯柱层析分离，得化合物3，即2-(2-(2-(5-碘吡啶-2-氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇；

（4）(E)-2-(2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-叔丁氧羰基甲基氨基苯乙烯)吡啶的合成：

N₂保护，将化合物2和等摩尔量的化合物3，0.05倍化合物2摩尔量的醋酸钯，3倍化合物2摩尔量的四丁基溴化铵和5倍化合物2摩尔量的碳酸钾溶于适量无水DMF，100℃反应24小时，减压除掉DMF，加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除掉溶剂，所得粗产物经乙酸乙酯柱层析分离，得白色固体化合物4，即(E)-2-(2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-叔丁氧羰基甲基氨基苯乙烯)吡啶；

（5）(E)-2-(2-(2-(2-对甲苯磺酰氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-叔丁氧羰基甲基氨基苯乙烯)吡啶的合成：

N₂保护，将化合物4溶于适量无水二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃，边搅拌边缓慢滴加含2倍化合物4摩尔量的对甲苯磺酰氯的无水二氯甲烷溶液，滴毕，将3倍化合物4摩尔量的三乙胺缓慢滴加到反应混合物中，室温反应6小时，加水分层，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压除掉溶剂，所得粗产物经乙醚柱层析纯化，得化合物5，即(E)-2-(2-(2-(2-对甲苯磺酰氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-叔丁氧羰基甲基氨基苯乙烯)吡啶；

（6）(E)-2-(2-(2-(2-(N-(4-甲氧基苄巯基乙基)- N-(N-(4-甲氧基苄巯基乙基)氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-叔丁氧羰基甲基氨基苯乙烯)吡啶的合成：

N₂保护，将化合物4和1.1倍化合物4摩尔量的N1,N2-双(4-甲氧基苄巯乙基)乙二胺，2倍化合物4摩尔量的碳酸钾和0.23倍化合物4摩尔量的碘化钾溶于适量无水DMF，60℃反应24小时，减压除掉DMF，加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除掉溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析分离，洗脱剂为甲醇: 二氯甲烷: 氨水， V:V:V=1:20:0.05，得化合物6，即(E)-2-(2-(2-(2-(N-(4-甲氧基苄巯基乙基)-N-(N-(4-甲氧基苄巯基乙基)氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-叔丁氧羰基甲基氨基苯乙烯)吡啶；

（7）(E)-2-(2-(2-(2-(N-巯基乙基)- (N-(N-巯基乙基氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-甲氨基苯乙烯)吡啶的合成：

N₂保护，冰浴冷却控温0℃，将化合物6溶于适量三氟乙酸，搅拌下，加入2.3倍化合物6摩尔量的无水苯甲醚，搅拌30min，再加入6倍化合物6摩尔量的醋酸汞，搅拌30min，真空浓缩，得粘稠油状物，油泵抽30min，加入适量无水乙醚，超声震荡5min，有黄色固体生成，过滤，得黄色固体，固体油泵抽干，将固体溶解于适量无水乙醇中，通干燥H₂S反应30min，离心除去黑色粉末状硫化汞，倾出上层清液，常温下减压除掉溶剂，油泵抽30min，得黄色油状物，即得化合物7的三氟乙酸盐；将化合物7的三氟乙酸盐溶于适量的水中，冰浴控温0℃，缓慢滴加氨水，调pH值至7，乙醚萃取，分层，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸除乙醚，得化合物7，即(E)-2-(2-(2-(2-(N-巯基乙基)- (N-(N-巯基乙基氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-甲氨基苯乙烯)吡啶；由于化合物7易吸湿氧化，故未进行核磁表征，充氮气保护低温保存，以备^99mTc标记。