[发明专利]一种苯乙烯基吡啶二硫二氮衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种(E)-2-(2-(2-(2-(N-巯基乙基)- (N-(N-巯基乙基氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-甲氨基苯乙烯)吡啶的制备方法，属于放射性药物标记前体化合物合成技术领域。

背景技术

(E)-2-(2-(2-(2-(N-巯基乙基)- (N-(N-巯基乙基氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-甲氨基苯乙烯)吡啶（简称BAT-AV-45），其结构式如化合物7所示，分子式为C₂₆H₄₀N₄O₃S₂，可以与同位素锝方便地形成稳定的络合物^99mTc-(E)-2-(2-(2-(2-(N-巯基乙基)- (N-(N-巯基乙基氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-甲氨基苯乙烯)吡啶（简称^99mTc-BAT-AV-45）。

随着社会逐步进入老龄化，阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD )患者逐渐增多，给患者家庭及社会造成极大的负担，已越来越受到社会各界的关注。AD是一种进行性发展的神经退行性疾病，临床表现为认知功能障碍和记忆力衰退，判断力下降，社交障碍，生活自理能力丧失。AD公认的确诊依据是病理学尸检在大脑皮层、海马及杏仁核等部位发现神经元纤维缠结(neurofibril-lary tangles, NFTs)及Aβ（β-amyloid，Aβ) 斑块等病理改变。虽然目前对于AD的致病原因还存在争议，但是大部分学者倾向于Aβ斑块沉积是导致老年痴呆的主要原因，先于NFTs的发生。目前AD尚没有尸检外的确证手段，因此，开发快速、无创的AD检测手段在临床上具有重大的意义。

随着分子影像学发展及单光子发射计算机断层成像技术（Single photon emission computed tomography，SPECT）和正电子发射断层扫描（Positron emission tomography，PET）在神经系统的应用，使得无创伤性的SPECT/PET分子影像学检查AD患者成为可能。利用显像剂与脑组织内的Aβ斑块特异性结合，就可以直观地看到脑内Aβ斑块分布情况，可以帮助临床医生早期诊断AD和抗Aβ斑块疗效监测。

目前，国内外关于Aβ斑块PET/SPECT显像剂的研究有小分子显像剂：主要围绕刚果红类、柯胺-G、二苯乙烯基苯类、硫黄素-T系列、二苯乙烯类、联苯类、吖啶橙类、黄酮类、苯乙烯基吡啶等开展相关的研究工作。PET药物主要有[¹⁸F]FDDNP，[¹¹C]PIB，[¹¹C]SB-13，[¹¹C]BF-227，[¹⁸F]BAY94-9172，[¹⁸F]AV-45和[¹²³I]IMPY等，部分PET药物已开始临床实验，显示出潜在的临床应用价值。虽然PET药物临床取得鼓舞人心的结果，但是¹¹C和¹⁸F半衰期短，回旋加速器生产核素的成本高，限制PET药物在临床的广泛使用。^99mTc具有理想的核物理性质(纯γ光子发射体，能量140kev，T_1/2为 6.02h）且方便易得，其标记的药物可以药盒化生产，在临床中广泛使用。因此，开展^99mTc标记Aβ斑块显像剂的研究具有很大的实际应用价值和社会意义。

^99mTc-BAT-AV-45是我们设计的一种新型的Aβ斑块SPECT显像剂。在CA上无登记号，国内外也没有相关报道。BAT-AV-45与其他辅料一起混合经冷冻干燥可方便地制得药盒，药盒的稳定性较好，标记率达95%以上，方便进一步用于生物学特性的研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种(E)-2-(2-(2-(2-(N-巯基乙基)- (N-(N-巯基乙基氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-甲氨基苯乙烯)吡啶制备方法，用于制备锝标记的放射性药物^99mTc-(E)-2-(2-(2-(2-(N-巯基乙基)- (N-(N-巯基乙基氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-甲氨基苯乙烯)吡啶（简称^99mTc-BAT-AV-45），用于Aβ斑块SPECT显像的研究工作。