[发明专利]一种利奈唑酮中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种利奈唑酮中间体的合成方法。

背景技术

恶唑烷酮类抗菌药物是继磺胺类和氟喹诺酮类后上市的又一类全合成抗菌药物，其对革兰氏阳性菌的抗菌谱非常广，对耐甲氧西林葡球菌和耐万古霉素的葡萄球菌耐万古霉素肠球菌、耐青霉素肺炎球菌和厌氧菌，均有抗菌活性。

利奈唑酮作为一种典型的恶唑类抗生素得到了广泛的应用。该类药物在治疗耐多种药物的革兰阳性菌和结核杆菌感染方面显示出较好的前景，全新的作用机制使其与其他抗菌药物无交叉耐药性而备受国内外医药界关注，有望成为继磺胺类、喹诺酮类之后又一大类新型的合成抗菌药。

利奈唑酮不仅仅是具有新结构的抗菌药，而且有着不同于其它抗菌药的作用机制。已有的研究表明，利奈唑酮不作用于翻译的延长和终止阶段，不影响Met-tRNA和fMet-tRNA的合成。利奈唑酮与核糖体的结合特异地发生50S亚基上，但是对30S亚基无亲和力。噁唑烷酮类药物可能通过于50S核糖体亚基P点结合，抑制蛋白质的合成，产生抑菌作用。本类药物不能像氯霉素和林可霉素一样抑制肽基转移酶，但可与氯霉素和林可霉素竞争结合点。由于本类药物的结合点在50S，因此可以认为对起始复合物的形成有抑制作用，而后者正是有30S亚基、fMet-tRNA、mRNA、GTP和起始复合物1-3组成。研究显示，该类药物可以抑制fMet-tRNA与P点的结合。其与50S结合可抑制70S的形成。

利奈唑酮在口服给药后能快速完全地被吸收。口服利奈唑酮375mg和625mg，稳态血药浓度峰值分别为12和18μg/mL。口服利奈唑酮375mg，12h后，血药浓度不低于4μg/mL。静脉注射机利奈唑酮在稳态表现出相似的Cmin值。静脉注射和口服给药的半衰期分别为4.5h和5.5h，Cmax值随剂量的增加呈线性增长，利奈唑酮有肾清除和非肾清除两种清除途径。对肾机能衰退的病人研究发现没有必要减少给药剂量。代谢物在肾机能衰退病人的体内蓄积，其临床意义还不清楚。根据利奈唑酮对主要革兰氏阳性菌的药动学数据和MIC90，建议治疗非并发行或较轻感染时，口服后静脉注射给药剂量为400mg。给药间隔为12h；治疗较严重的感染则每12h给药600mg。小孩的临床给药方案为10mg/kg，每日给药2次。利奈唑酮在小孩体内的清除率比成人稍快，清除半衰期更短(3-4h)。

文献报道的利奈唑胺的合成方法主要有以下几种：1)文献Brickner SJ，Hutchinson DK，Barbachyn MR，et al.Synthesis and antibacterial activity of U-100592 and U-100792，two oxazolidinones antibacterial agents for the potential treatment of multidrug-resistant Gram-positive bacterial infections[J].J Med Chem，1996，39(3)：673-679.以3，4-二氟硝基苯为原料在二异丙基乙基胺的存在下与吗啉缩合，然后经还原、环合、甲磺酰化、叠氮基取代、还原和乙酰化得到利奈唑胺，此法环合反应温度要求在-78℃，条件较为苛刻；2)文献：余德胜，王志谦，熊莺。利奈唑酮合成新工艺[J].中国药物化学杂志，2005，15(2)：89-93.以(R)-2-环氧氯丙烷和间氟苯基异氰酸酯为起始原料，经环合、叠氮基取代、氢化还原、酰化、溴化以及C-N偶联得到利奈唑胺，此法中所需的钨酸钠、过硼酸钠价格较贵，反应步骤较长，收率不高。通过恶唑烷酮来合成利奈唑酮是目前采用的利奈唑酮合成的较好路线。

恶唑烷酮是利奈唑酮合成的关键中间体，常规的恶唑烷酮合成条件较为苛刻，收率较低，反应步骤偏长，反应过程中危险性较大，有的还需要手性拆分，反应废气污染大等等。因此，寻找一种新的恶唑烷酮合成方法十分必要。

发明内容

本发明要解决的技术问题为针对现有技术中利奈唑酮中间体恶唑烷酮合成方法产率低的缺点，提供了一种如式II所示恶唑烷酮的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：

一种如式II所示化合物的制备方法，该方法为如式I所示的环氧化物在脱卤酶的催化下与氰酸盐在水中反应，得到式II所示化合物，其反应温度为40～60℃，反应pH为7.0～9.0，环氧化物的质量-水体积百分含量为1％～15％，所用脱卤酶的量为每克环氧化物5万U～每克环氧化物200万U。