[发明专利]一种比阿培南结晶化合物及其组合物粉针

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种比阿培南结晶化合物及其组合物粉针。 

背景技术

比阿培南(Biapenem)是由日本Lederle公司开发的注射用1β-甲基碳青霉烯类抗生素。临床适用于治疗慢性支气管炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎。 

本品对DHP-1稳定，抗需氧性G+菌的活性稍低于亚胺培南，抗绿脓杆菌和厌氧菌的活性比亚胺培南强2～4倍；抑制耐药绿脓杆菌比美罗培南强4～8倍，对β-内酰胺酶稳定，并有抑制作用。总有效率87.7％，细菌清除率85.6％，不良反应占2.2％，无中枢神经症状。总的来说，比阿培南整体上优于目前已上市的碳青霉烯类抗生素产品。 

专利申请201010162588.2公开了一种制备高纯度比阿培南的方法，其以廉价的Raney Ni为催化剂，在缓冲溶液或缓冲溶液和有机溶剂的混合溶液中，与H2进行氢化反应，脱除保护基，然后从反应产物中收集比阿培南。 

专利申请200610038044.9公开了一种改进的比阿培南的制备方法，该方法由双(6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2a][1，2，4]三氮唑鎓盐-6-基)二硫醚二氯化物与甲磺酸成盐后，可不需过柱层析得到6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-1][1，2，4]三氮唑鎓的甲磺酸盐，(即侧链甲磺酸盐)，且由侧链甲磺酸盐与双环母核反应制得的缩合物，在氢化制备最终产品时也不用过柱层析就得到终产品比阿培南。 

目前国内比阿培南基本以进口品种为主，且价格昂贵。因此，研制和开发一种国产的、性能更加优良的比阿培南供临床使用非常必要。 

发明内容

本发明第一目的在于提供一种比阿培南结晶组合物，所提供的比阿培南结晶组合物具有更好的稳定性，且具有更好的药效。 

本发明第二目的在于提供一种含有上述比阿培南结晶化合物的比阿培南组合物粉针。 

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案： 

一种比阿培南结晶化合物，所述的比阿培南结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.9°、6.5°、10.5°、14.8°、15.6°、16.3°、17.4°、19.8°、22.9°、23.7°、25.1°、28.4°和34.7°处显示出特征衍射峰。 

本发明所提供的比阿培南结晶化合物，其稳定性更为优良，大大提高了患者的用药安全。 

根据前面所述的比阿培南结晶化合物，所述比阿培南结晶化合物制备包括：所述比阿培南结晶化合物的制备包括：取比阿培南粗品，加入体积为比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加热至55～60℃，比阿培南粗品溶清后，加入重量比为0.5倍活性炭脱色30分钟，过滤，滤液在55～60℃下搅拌加入体积为比阿培南粗品重量2.5～4.1倍的乙醇，搅拌10分钟后匀速滴加体积为比阿培南粗品重量1.5～1.9倍的异丙醇，停止加热，搅拌降温，所述搅拌降温为转速18～22rmp搅拌下15min降温至43～47℃，再转速10～14rmp搅拌下35min降温至12～16℃，静置10～15小时，过滤，用9∶1乙醇：注射用水溶液洗涤2次，每次0.2～0.4倍，干燥，得到所述的比阿培南结晶化合物。 

本发明经过长时间摸索，意外发现只有先将市售现有技术方法制备的比阿培南粗品溶解在水溶液中，加热下先加入乙醇，再以特定速度滴加异丙醇溶液，再配合梯度降温方式，即可获得特殊的结晶形式。 

本发明的结晶形式具有更好的稳定性，这提高了用药安全。此外，本发明还发现这种结晶形式具有更缓和的血药浓度曲线，生物利用度得以显著提高。 

根据前面所述的比阿培南结晶化合物，本发明优选所述加热为加热至57℃，所述滤液在57℃下搅拌加入乙醇。 

根据前面所述的比阿培南结晶化合物，本发明优选比阿培南粗品溶清后，搅拌下加入体积为比阿培南粗品重量3.3倍的乙醇。 

根据前面所述的比阿培南结晶化合物，本发明优选所述匀速滴加为在4～5分钟内匀速滴加完毕。 

根据前面所述的比阿培南结晶化合物，本发明优选所述异丙醇体积为比阿培南重量的1.7倍。 

根据前面所述的比阿培南结晶化合物，本发明优选停止加热后搅拌降温为转速20rmp搅拌下15min降温至45℃，再转速12rmp搅拌下35min降温至14℃。 

根据前面所述的比阿培南结晶化合物，本发明优选所述静置为静置13小时。