[发明专利]一种高纯度的吉美嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及吉美嘧啶的制备方法，具体的涉及一种高纯度5-氯-2，4-二羟基吡啶(即吉美嘧啶)的制备方法。 

背景技术

替吉奥是抗肿瘤药替加氟(tegafur)的一种改进型制剂，由日本大鹏药品工业公司开发，1999年在日本首次获准上市，商品名TS-1，含有替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾(potassium Oxonate)三种物质。 

替加氟所产生的氟尿嘧啶在体内极不稳定，它易被在正常组织和肿瘤中的二氢嘧啶脱氢酶快速降解(达85％以上)而失活。由于二氢嘧啶脱氢酶的活性及其mRNA数量存在着明显的个体差异，致使替加氟的口服生物利用度在不同患者间的变化幅度可高至77％，直接影响了抗肿瘤疗效和临床可用性。替吉奥中所含吉美嘧啶是一种强力二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，化学名为5-氯-2，4-二羟基吡啶或(5-chloro-2，4-dihydroxypyridine)，或5-氯-4-羟基-2-(1H)-吡啶酮[5-chloro-4-hydroxy-2-(1H)-pyridinone]，它体外抑制二氢嘧啶脱氢酶的作用较尿嘧啶(uracil)高约200倍，故能通过有效减缓氟尿嘧啶的分解、延长药物暴露时间而提高替加氟的抗肿瘤效力，同时降低用药者对替加氟治疗的个体差异程度。 

文献(Heterocycles，vol.1993，36(1)：145-148)最早报道了吉美嘧啶的制备方法，日本专利JP5-78324及美国专利US2824121则公开了另外两种制备吉美嘧啶的方法，通过调研，综合国内外有关的专利和文献报道，有三条路线合成吉美嘧啶： 

(1)以2，4-二羟基吡啶为起始原料，经氯化加成、水解等步骤得产品； 

(2)以3-氰基-2，4-二甲氧基吡啶为起始原料，经氯化加成、水解等步骤得产品； 

(3)以对硝基氧化吡啶为起始原料经过八步的反应得到产品。 

三条合成路线图如下： 

综述：路线(1)中间体2，4-二羟基-3，5-二氯吡啶水解这一步需要高温，对设备要求高，而且得到产品的纯度和收率都低。路线(3)方法繁琐不可取。路线(2)提供的方法，参考国内原料供应情况，以2-羟基-4-甲氧基-3-氰基吡啶为起始原料，经过氯化加成、水解等简单步骤得到产品的方法路线。但是采用该方法制备得到粗品重结晶后，产品中还存有较多的杂质，并且多次重结晶后成品的纯度才能达到99％，单一杂质含量也超过0.1％，若要进一步提高产品的质量非常困难。 

线路(2)如下： 

因此，有必要开发一种新的高纯度吉美嘧啶的制备方法。 

发明内容

本发明的目的是提供一种高纯度的吉美嘧啶的制备方法。 

为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案： 

一种高纯度吉美嘧啶的制备方法，采用2-羟基-4-甲氧基-3-氰基吡啶为起始原料，经氯化加成、水解二步反应得到吉美嘧啶柱前粗品；并包括如下步骤： 

1)将吉美嘧啶柱前粗品溶于氯仿或含甲醇的氯仿溶液，加入硅胶柱，先用氯仿∶甲醇＝100∶4体积比配制的溶液洗脱柱床，然后用氯仿∶甲醇∶醋酸＝10∶1∶0.5体积比配制的溶液洗脱，待目标组分出现后，收集洗脱液，将收集得到的洗脱液浓缩后，得到吉美嘧啶粗品； 

2)用含甲醇的氯仿溶解吉美嘧啶粗品，浓缩干；所述的含甲醇的氯仿，氯仿用量为吉美嘧啶粗品重量的5～40倍，氯仿含甲醇重量比为0～25％； 

3)用甲醇溶解步骤2)所得品，过滤除去不溶于甲醇的杂质，浓缩干；甲醇的用量为吉美嘧啶粗品重量的2～20倍； 

4)将步骤3)所得品加入有机溶剂，加热溶解，常压蒸馏出部分液体，冷却下析晶，过滤，干燥，得到吉美嘧啶成品。所述的用于重结晶的有机溶剂为乙醇、甲醇、丙醇、正丁醇、异丁醇、氯仿中的一种，优选甲醇。该重结晶的步骤可以进行1～3次。 

进一步的，所述的步骤1)是选含甲醇的氯仿溶液溶解吉美嘧啶柱前粗品，氯仿中含甲醇重量比0～25％。 

进一步的，所述的步骤2)中的含甲醇的氯仿，氯仿含甲醇重量比为0～10％，氯仿用量为吉美嘧啶粗品重量的10～20倍。所述的氯仿优选含甲醇重量比为10％。 

进一步的，所述的步骤3)的甲醇的用量为吉美嘧啶粗品重量的5～10倍，过滤使用的有机微孔滤膜规格选0.45μm。