[发明专利]紫杉醇纳米胶束的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物医学，特别是一种紫杉醇纳米胶束的制备方法。

背景技术

癌症是当今威胁人类生命的头号疾病。肿瘤的治疗是以杀死癌细胞为目的。但由于肿瘤细胞与正常细胞具有很高的相似性且生命力更高，现有非手术疗法需要继续提高对肿瘤细胞的特异性，这就要求抗癌药物具有更高的靶向性，这也是目前制药业和科学家一直面临的挑战。

肿瘤的靶向治疗是将药物选择性地集中在肿瘤组织，从而降低对正常组织的副作用。抗肿瘤靶向给药系统是肿瘤靶向治疗的重要组成部分，把有效抗癌药物专一性或选择性地输送到肿瘤组织，控制特定生理部位的药物剂量，从而降低抗癌药对非靶点部位的副作用和毒性。

紫杉醇(Palitaxel，商品名Taxol，简称为PTX)最初是从紫杉(红豆杉)树皮中分离提取的具有高效抗肿瘤活性的天然产物。现已通过合成、细胞培养、真菌发酵、基因工程等途径获得紫杉醇类化合物。近年来，紫杉醇类化合物被证实对卵巢癌、乳腺癌、食管癌、肺癌等多种恶性肿瘤具有确切的疗效，是当前国际公认的新型抗肿瘤药。但现今临床使用的紫杉醇注射液由于用到了聚氧乙烯蓖麻油作为增溶剂，在使用过程中极易对患者造成过敏反应，严重的甚至威胁患者生命。近几年，基于纳米技术的药物输送方法引起极大关注，特别是由两亲性嵌段共聚物形成的纳米胶束载体系统更己成为一种新型的具有巨大应用前景的肿瘤药物靶向控释载体。目前已有众多证据表明与其他药物载体相比，聚合物纳米胶束有其独特优势：耐稀释性，在血液中结构稳定；具有长循环的特性；胶束的粒径较小，对于存在渗漏的脉管区域(肿瘤部位)具有更强的渗透能力(EPR效应)，有更多的机会聚集于靶部位；可以通过在胶束外表面连接适当的配体使胶束靶向性进一步提高；较容易地进行大规模的制备；药物由于被胶束很好的与体内的生物环境隔离起来，从而减少了身体的不良反应等。

从现有的报道来看，聚醚与聚酯的嵌段共聚物的合成方法一般是以聚醚为引发剂在熔融条件下引发内酯开环聚合制备嵌段共聚物，所不同的是聚合的条件控制，聚合条件的变化会影响共聚物的性能，如分子量、分子量分布等，最终影响胶束的稳定性。如Reed等(Polymer，1981，22：494-498)等在氮气保护下用聚醚引发内酯开环聚合合成了聚醚和聚酯的嵌段共聚物。此种方法在加料的过程中反应体系不可避免和外界接触，极易将空气中的水分带入，而内酯在熔融状态极易水解形成酸性化合物，酸性化合物会终止聚合反应的进行，从而使共聚物的分子量降低，分子量分布变宽。此外，一般内酯的开环聚合时间较长(通常超过12小时)，而长时间的高温聚合反应易引发活性中心和端基的环化反应，这种副产物随着反应时间的延长而增多，最终使共聚物的分子量分布变宽(Macromolecules，2003，36：1118-1124)。

至今为止，已有大量报道用两亲性嵌段共聚物胶束包裹脂溶性药物用于肿瘤靶向控释体系的研究，但均未能实现工业化的应用，其原因是多方面的，包括胶束的稳定性、在体内的隐形效果、肿瘤的靶向效果等。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的缺点，提供一种纳米紫杉醇胶束的制备方法，获得的纳米紫杉醇胶束具有高度稳定性，在体内对肿瘤具有良好的靶向性，对肿瘤的抑制效果较现有的紫杉醇注射液明显提高。

本发明的技术解决方案如下：

一种紫杉醇胶束的制备方法，其特点在于以聚醚和聚酯的嵌段共聚物为药物辅料，紫杉醇为药物，通过旋转蒸发溶剂的方法制备紫杉醇胶束，该方法的具体步骤如下：

(1)所述的聚醚和聚酯的嵌段共聚物辅料中聚醚和聚酯的重量比在7∶3～3∶7之间，分子量分布系数需小于1.2；选定聚醚和聚酯及其的重量比后，称量所述的聚醚和聚酯；

(2)将容器充分抽烤去除容器中的水分，在高纯干燥氮气条件下将所述的聚醚加入到所述的容器中；

(3)将催化剂溶解于无水有机溶剂配置成溶液并加入到所述的容器中；

(4)将所述的容器加热至聚醚溶解，开启搅拌并持续抽3-12小时以去除体系中残存的水分；

(5)在干燥氮气保护下将内酯加入到上述容器中；

(6)将所述的容器再次加热至聚醚溶解，开启搅拌并持续抽真1-12小时；真空度＜1mmHg；真空熔封所述的容器，在120～150℃之间进行聚合，聚合时间为3～12小时；

(7)打破容器后用有机溶剂将产物溶解，无水乙醚沉淀、室温真空干燥后得嵌段共聚物；

(8)将所述的嵌段共聚物溶解于二氯甲烷，加入丁二酸酐和三乙胺反应，获得端基羧基化共聚物；