[发明专利]抑制HIV感染的小分子‑多肽缀合物

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种抑制HIV感染的小分子与多肽缀合物，具体地，涉及式I所示的缀合物、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐。本发明还涉及含有上述的式I缀合物、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐的药物组合物，以及式I缀合物、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐在治疗或预防HIV感染所致相关疾病尤其是获得性免疫缺陷综合征(AIDS，即艾滋病)的用途。

S_m-L₁-X_a1EEX_d1X_e1KK X_a2EE X_d2X_e2KK X_a3EEX_d3X_e3KK X_a4EEX_b4X_e4KK-L₂-Chol式I。

背景技术

艾滋病主要是由于人免疫缺陷病毒I型(HIV-1)感染导致的致死性传染疾病，在全球范围流行。目前临床上应用的抗HIV-1药物，辅以高效抗逆转录病毒疗法，可以在一定程度上延长HIV感染者的生存时间和改善其生活质量。但是，由于HIV疫苗研究进展缓慢以及耐药性问题日益明显，研发新型抗HIV药物仍是当务之急。HIV融合抑制剂(HIV fusion inhibitors)是干扰病毒进入靶细胞的新型抗HIV药物，其在感染的初始环节切断病毒的传播，这对于预防及控制HIV-1感染具有特殊意义，因而成为新机制抗HIV药物研究的热点。

Gp41是介导HIV-1与靶细胞膜融合的特异性蛋白，是融合抑制剂的作用靶标。Gp41的胞外区存在着两个与膜融合密切相关的螺旋结构功能区，即N末端重复序列(HR1)和C末端重复序列(HR2)。在膜融合过程中，HR2与HR1相互作用，形成一个六螺旋体核心结构(6-HB)。T20是衍生于gp41HR2区域的具有36个氨基酸残基的融合抑制多肽，于2003年经美国FDA批准上市，是目前唯一上市的HIV-1融合抑制剂。T20能竞争性的和HR1构成的螺旋三聚体结合，占据HR2的作用位点，进而抑制6-HB的形成，使得膜融合过程不能完成。

T20的上市开辟了多肽类药物控制HIV-1的新领域。但是，T20本身存在着一些缺陷和不足。首先是耐药性问题：由于T20完全衍生于天然HR2序列，对靶标突变的抵抗力低，容易产生耐药性。HR1第36-45位残基(GIVQQQNNLL)是T20结合的主要部位，单个残基的突变导致T20敏感度下降5-10倍，两个残基突变则会导致敏感度下降100倍。其次，T20体内稳定性差，易被蛋白酶降解，生物利用度低。如何解决耐药性及提高酶解稳定性是新型HIV-1融合抑制剂研究的主要方向。

基于上述问题，目前主要的解决策略是避开T20的靶标结合部位，引入不同于T20的新的功能序列来克服耐药性；同时，加入螺旋形成及稳定因子，提高序列的螺旋性及稳定性，提高酶解稳定性及抑制活性。如第二代多肽类融合抑制剂T-1249，在其N端增加了与N-trimer疏水性口袋结合序列(WQEWEQKI)，使其活性比T20提高了一个数量级；又如第三代融合抑制剂T-1144，和T20的靶标作用位点完全不同，主要为HR1的疏水性口袋区(WEAWERAI)。I期临床研究结果表明，T-1144能够显著抑制T20耐药性毒株，同时比T20显示了更高的活性及更好的药代动力学性质。此外，5HR系列多肽开创了基于靶标gp41HR1螺旋三聚体的三维晶体结构应用计算机辅助设计完全非天然α螺旋肽的新思路。以5HR为先导结构，在其N端引入口袋结合区(WMEWDRE)，C端引入脂膜结合区(WASLWNWF)，使得抑制融合活性得到了显著提高。