[发明专利]载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法

权利要求书

1.载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法，其特征在于：包括以下步骤

(1)将聚合物与鬼臼苦素用适量有机溶剂溶解于茄形瓶中；

(2)将茄形瓶置于水浴中，减压条件下，旋转蒸发有机溶剂，成膜；

(3)将若干玻璃珠或陶瓷珠放于茄形瓶中，置恒温水浴，机械搅拌一定时间，之后加一定量双蒸水水合搅拌，挤压过微孔滤膜，得到载药乳光的纳米胶束；

(4)将载药纳米粒胶束加入冻干保护剂，过滤除菌，冷冻干燥除去水分，得到干燥的鬼臼苦素纳米胶束冻干制剂。

2.根据权利要求1中载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法，其特征在于步骤(1)中的聚合物为线性聚己内酯-聚乙二醇(L-PCL-PEG)和星形聚己内酯-聚乙二醇(S-PCL-PEG)等两亲性嵌段生物降解聚合物或它们2者以上的组合物，优选S-PCL-PEG，所述的S-PCL-PEG或L-PCL-PEG聚合物的表示式为S-PCLm-PEGn或L-PCLm-PEGn(m和n分别代表PCL和PEG链段的分子量，m通常选用分子量范围为2000～20000，n通常为2000～10000，星形PCL-PEG聚合物优选PCL(2000～5000)-PEG(2000～5000)的聚合物，线性PCL-PEG聚合物优选PCL(2000～5000)-PEG(2000～5000)，所述的星形PCL-PEG或线性PCL-PEG聚合物与鬼臼苦素的重量比为(2∶1)～(25∶1)，优选比例为15∶1～25∶1。

3.根据权利要求1中载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法，其特征在于步骤(1)中的星形PCL-PEG的合成包括以下步骤

(1)星形聚己内酯(S-PCL)合成：以季戊四醇为引发剂，辛酸亚锡为催化剂，ε-CL(ε-己内酯)发生开环聚合反应，得到星形PCL，其中ε-CL：季戊四醇投料摩尔比为80∶1～120∶1，辛酸亚锡用量在1％左右，反应在氮气环境中，反应时间12h～24h，反应温度120～160℃，精制时用二氯甲烷溶解，甲醇沉淀；

(2)单甲氧基聚乙二醇(mPEG)的羧化：以丁二酸酐为羧化试剂，无水吡啶为催化剂兼反应溶剂，将mPEG的端羟基转化为羧基(mPEG-COOH)，其中丁二酸酐与mPEG的摩尔比为1∶2～5，反应温度为50℃，反应时间为5h，用冰乙醚沉淀，异丙醇重结晶，即得；

(3)星形PCL-PEG的合成：以N，N-二环己基碳酰亚胺(DCC)与4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，无水二氯甲烷为反应溶剂，mPEG-COOH与S-PCL末端的羟基发生脱水缩合反应，得到酯键相连的星形PCL-PEG，反应在氮气环境中，室温下反应24-48h，纯化时用二氯甲烷溶解，用冷甲醇沉淀。其中星形PCL：羧化mPEG投料摩尔比为1∶1.25～1∶3，得到的星形聚合物臂数为3或4。

4.根据权利要求1中载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醇等中的任一种或组合物，优选二氯甲烷。

5.根据权利要求1中载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法，其特征在于所述的旋转蒸发是在真空度0.1MPa、温度为40～70℃水浴中进行0.2～12小时，充分除去有机溶剂，成膜。

6.根据权利要求1中载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法，其特征在于步骤(3)中水浴温度50～70℃，玻璃珠或陶瓷珠10～100粒、直径0.2～0.7mm，转速400～1400r/min，玻璃珠或陶瓷珠搅拌10～60min，水合搅拌10～60min，挤压滤膜孔径0.1～0.8μm。

7.根据权利要求1中载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法，其特征在于冻干保护剂为聚乙二醇、蔗糖、海藻糖、山梨醇、果糖、乳糖、麦芽糖或葡糖糖等中的任一种，或者其混合物。

8.根据权利要求1中载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法，其特征在于所述步骤(4)中过滤除菌，是指经过0.22μm微孔滤膜或6号垂熔滤器过滤除菌，冻干是在预冻至-45℃～-67℃后，真空升华干燥24h后完成。

9.根据权利要求1中载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法，其特征在于得到的纳米胶束制剂粒径在50～130nm，包封率在90％以上，体外释放有缓释特性。

10.根据权利1～9任一项所述的制备方法所制备得到的载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂，本发明所采用的载药方法为薄膜分散法，但并不限于薄膜分散法，也可以采用溶剂扩散法或透析法等。