[发明专利]载鬼臼苦素纳米胶束制剂和冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种将水难溶性药物鬼臼苦素制备成纳米粒胶束制剂和冻干制剂及其制备方法。

背景技术

鬼臼苦素(Picropodophyllin，PPP)是一种特异性的胰岛素样生长因子1受体(insulin-like growth factor-lrecepter，IGF-1R)酪氨酸激酶抑制剂，能有效阻断IGF-1R介导的细胞内信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞生长并促进其凋亡，而正常细胞的生长不受影响[Gimita A，et al，Cyelolignans as inhibitors of the insulin-like growth factor-1receptor and malignant cell growth.Cancer Res，2004.64：236-242]，其有效的抗肿瘤活性在多发性骨髓瘤和视网膜黑色素瘤性的体内外实验中得到了证实。鬼臼苦素是鬼臼毒素(Podophyllotoxin)的光学异构体，不同于传统抗肿瘤药物，恶性肿瘤细胞对鬼臼苦素几乎不产生耐药性，而且鬼臼苦素还能增强其对传统化疗药物的敏感性，对微管蛋白没有抑制作用，因而不具有细胞毒性[Vasilcanu D，et al，The insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor PPP produces only very limited resistance in tumor cells exposed to long term selection，Oncogene，2006，25：3186-3195]。鬼臼苦素是胰岛素样生长因子1受体酪氨酸激酶抑制剂，肿瘤细胞的胰岛素样生长因子受体过度表达，与正常细胞有较大区别。鬼臼苦素可以靶向肿瘤细胞，与肿瘤细胞的胰岛素样生长因子受体结合，达到抗肿瘤活性的目的。因此，鬼臼苦素对正常细胞毒副作用小。鬼臼苦素难溶于水，其制剂研究尚未见研究报道，基于鬼臼苦素上述特点，研究鬼臼苦素及其肿瘤靶向制剂有着广阔的前景。

随着药用高分子材料和药物释放系统的发展，一种合适的载体系统可以有效地减少药物本身的毒性，达到更好的治疗效果。近年来聚合物纳米粒胶束有了很好的发展，在生物医学方面的应用引起了大量的兴趣，特别是用作药物、基因和诊断制剂的载体材料。两亲性聚合物胶束的疏水性内核可携带疏水性药物分子，亲水性外壳则在疏水内核与外部水环境之间起到隔离稳定的作用，一定大小的纳米粒胶束不但可以起到保护药物的作用同时还有靶向功能。

两亲性线性聚合物(如PEG-PLA，PEG-PCL，PEG-PLGA)已广泛用作为药物纳米粒胶束的载体[A et al，Tumor Accumulation of NIR Fluorescent PEG-PLA Nanoparticles：Impact of Particle Size and Human Xenograft Tumor Model，ACS Nano.2011，10：1-11；MasterAM et al，Delivery of the photosensitizer Pc 4in PEG-PCL micelles for in vitro PDT studies.J Pharm Sci.2010，99：2386-98；Boddu SH，et al，In Vitro Evaluation of a Targeted and Sustained Release System for Retinoblastoma Cells Using Doxorubicin as a Model Drug，J Ocul Pharmacol Ther.2010，26：459-468]。两亲性的星形聚合物在水环境中可形成纳米胶束，部分星形聚合物可形成单分子胶束[Kainthan RK，et al.Unimolecular micelles based on hydrophobically derivatized hyperbranched polyglycerols：ligand binding properties，Biomacromolecules.2008，9：886-895]，星形聚合物胶束稳定性较好，避免了线性聚合物胶束由于稀释造成解离产生突释的缺点。与相同分子量的线性聚合物相比，星形聚合物具有较小的流体力学体积和较低的粘度，而其降解速率却比线性聚合物要小，更有利于药物的负载和输送，此外星形聚合物周围分布较多端基官能团，可进一步做化学修饰、接枝、嵌段等改性。由于星形聚合物上述独特的结构和性能，成为近年来药物载体的研究热点之一。