[发明专利]左旋盐酸司他斯汀及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及左旋盐酸司他斯汀及其制备方法。

背景技术

过敏性疾病，又称为变态反应疾病，包括哮喘、过敏性鼻炎、荨麻诊、过敏性皮炎及药物过敏反应等，是常见病多发病，也是人口死亡的主要原因之一。由于人口不断老龄化和环境污染日益严重，过敏性疾病的发病率会越来越高，严重威肋着人类的身体健康。其原因主要是由于组胺H1受体的兴奋引起的，因此，科学家们致力于研究拮抗组胺H1受体的药物。

目前在临床应用的抗组胺H1受体的药物主要有扑尔敏、息斯敏、敏迪、富马酸氯马斯汀、盐酸西替立嗪和氯雷他定。扑尔敏的镇静副作用较大，抗组胺作用较弱；息斯敏和敏迪虽然镇静副作用较小，但是起效慢，且心脏副作用较大，国外已停止使用。富马酸氯马斯汀是一种抗过敏新药，其复方制剂占美国抗感冒非处方药的销售额的前三名。但其合成工艺复杂，关键中间体需进口，成本太高，难以工业化生产。

盐酸西替立嗪的镇静副作用也很小，但过量使用可引起致死性心律失常。因其合成工艺复杂，产品结晶困难，国内虽有多家仿制，但一直未能真正工业化生产。另氯雷他定疗效好，副作用小，但其合成工艺复杂，成本高，不易工业化生产。

盐酸司他斯汀是一个高效低毒的H1-受体拮抗剂，对组胺诱发的豚鼠支气管痉孪具有抑制作用，较氯马斯汀强而持久，没有抗胆碱和抗5-羟色胺作用，对心血管系统无影响。与新型非镇静抗组胺药氯雷他定相似，对外周H1-受体具有选择性。

与现有其他拮抗组胺H1受体的药物相比，盐酸司他斯汀具有如下特点：

1、抗组胺作用强，且起效快，服用后30分钟内起效，副作用小而轻微，无心脏副作用；对耐其他抗组胺药的瘙痒症患者具有减轻症状的作用。

2、剂量小，根据过敏严重程度可调整剂量，每日只需1-4毫克，安全范围广，日用量为敏迪的六十分之一左右。

3、合成步骤少，成本低，实验室规模即可生产。每公斤原料药成本与敏迪相当。从药物经济学考虑，与同类药物相比具有显著优点。

盐酸司他斯汀已于1987年在匈牙利上市，后在中国上市，其以消旋体药物上市，临床用药显示其具有较强的镇静副作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有更强拮抗组胺H1受体作用且副作用小的药物，为结构式如下的化合物及其可药用的盐，其化学名称为(R)-(-)-1-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯乙氧基]乙基]六氢-1H-吖庚因即左旋司他斯汀，左旋司他斯汀结构式如下所示：

式I

本发明的发明人发现，盐酸司他斯的另一种构型右旋盐酸司他斯汀并无抗组胺作用，但能产生镇静副作用。

本发明还提供式I化合物或其可药用的盐作为H1组胺受体拮抗剂的应用。

通过式I化合物即左旋盐酸司他斯汀对组胺引起豚鼠死亡的影响实验显示，与对照组比较，右旋盐酸司他斯组大、中、小剂量组豚鼠死亡率均为100％，未见其保护作用；左旋盐酸司他斯汀组大、中、小剂量组豚鼠死亡率分别为0％、18％和45％；盐酸司他斯汀消旋体组大、中、小剂量组豚鼠死亡率分别为16％、36％和66％。可见，右旋盐酸司他斯汀对组胺引起豚鼠死亡未见其保护作用，左旋盐酸司他斯汀和盐酸司他斯汀消旋体对组胺引起豚鼠死亡具有一定的保护作用，且左旋盐酸司他斯汀的抗组胺作用强于盐酸司他斯汀消旋体。

本发明的另一个目的是提供式I化合物的制备方法，在隔绝空气、碱存在条件下式II所示化合物与式III所述化合物在溶剂中在不高于溶剂回流温度下反应4-6小时，即得式I所示化合物。

式II                 式III

式II中X选自Cl、Br、I、酰氧基或磺酰氧基。

作为优选，所述溶剂选自苯、取代苯、醇、醚、乙腈、卤代烃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺。

作为优选，所述碱为有机碱、无机碱或碱金属盐。在本发明的具体实施方式中，所述碱为氨基钠或叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢化钠、氢化锂、氢化钾，碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾等，碱金属盐类，如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等，有机胺类，如三乙胺、吡啶、DBU、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺等。

更优选地，所述反应在催化剂存在条件下进行。在本发明的具体实施方式中，所述催化剂为聚乙二醇、季铵盐或冠醚。

其反应式为：