[发明专利]一种吡唑类化合物作为抗结核分枝杆菌抑制剂的应用

说明书

技术领域

本发明属于抑菌药物的筛选技术领域。具体涉及一种特异抑制结核分枝杆菌生长的小分子化合物即吡唑类化合物作为抗结核分枝杆菌抑制剂的应用。

背景技术

结核分枝杆菌是一种严重危害人类健康的病原菌，结核分枝杆菌在感染人体后，会在人体内存在数月或数年。据世界卫生组织统计，全世界每年大约有三百万人死于结核病，并且全球约有三分之一的人口感染处于潜伏状态的结核分枝杆菌(WHO，2009)。目前，结核病化学疗法有一线和二线药物的混合剂构成。实际的结核病治疗需要4-5种药物超过6-9个月时间的复杂而又长期的治疗方案来根除该疾病，导致了严重的毒性和抗药性。事实上，由于具有不寻常的细胞壁，分枝杆菌天然地对大多数常用抗生素具有抗性。此外，遗传学改变也使其获得抗药性。由于结核分枝杆菌菌株对越来越多的用于治疗多重抗药性结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)的二线药物产生抗性，因此其已成为世界范围公共健康的威胁(Gandhi et al，2010)。对于MDR的结核分枝杆菌来说80％死亡率导致该疾病成为严重的全球性健康问题。近年来出现的药物抗性菌株以及与HIV的共感染问题，使得这一形式更加严峻。结核病不仅是存在于发展中国家的问题。随着全球旅行和移民的增加，结核病成为了一个严重威胁全世界的疾病。因此，寻找新的药物靶标并研发新的抗结核药物和诊断工具已经迫在眉睫(Ginsberg and Spigelman，2007)。特别地，我们需要具有新作用机制的对抗药性菌株具有活性的新药物。

发明内容

本发明的目的在于吡唑类化合物作为抗结核分枝杆菌抑制剂的应用，所述的化合物具有抑制结核分枝杆菌生长并最终杀死结核分枝杆菌的特性。

本发明通过以下技术方案实现：

申请人通过筛选得到一种吡唑类化合物，该化合物具有如下所述的结构：

该吡唑类化合物是一种已知化合物，其中文名称为2-({[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-yl]甲基}氨基)乙醇；其英文名称为2-({[1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl}amino)ethanol。其ZINC数据库ID为02025622；其分子式为C₁₃H₁₇N₃O；分子量为231.3。为了叙述方便，在本说明书中简称该化合物为51#化合物或抑制剂51#。该化合物可以从商业途径购买得到，本发明所使用的该化合物是从荷兰Specs公司(网址：http://www.specs.net)购买得到。

本发明测定了该吡唑类化合物对结核分枝杆菌的抑制作用，在本发明的实施例中，申请人详细描述了所涉及到的若干参试的分枝杆菌，例如：耻垢分枝杆菌菌株(耻垢分枝杆菌菌株的公众获得来源：中国医学细菌保藏管理中心，菌种编号为：93202。网址：http://www.cmccb.org.cn/，)，牛型分枝杆菌菌株(牛型分枝杆菌菌株的公众获得来源：中国医学细菌保藏管理中心，菌种编号为：93006。网址：http://www.cmccb.org.cn/)，结核分枝杆菌菌株(结核分枝杆菌菌株的公众获得来源：中国医学细菌保藏管理中心，菌种编号为：93004。网址：http://www.cmccb.org.cn/)。本发明中将50μg/ml的候选抑制剂添加到分枝杆菌的培养物中，然后将添加了上述候选抑制剂的分枝杆菌于37℃培养7～8天，通过读取各OD值并与对照进行比较来判断分枝杆菌的生长是否受到了抑制。对照1为抑制剂51#的处理组，对照2是使用抗结核的一线药物即利福平(RFP)处理组。实验过程中的数据是与两个对照组比较来评价利用候选抑制剂得到的抑制效果，寻找具有抑制效果的化合物。采用同样的方法还测定了2-({[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-yl]甲基}氨基)乙醇对结核分枝杆菌，牛型分枝杆菌及耻垢分枝杆菌的最低抑菌浓度。

本发明的优点如下

1、本发明获得的小分子化合物分子量小，结构相对简单，易溶于多种溶剂。

2、本发明获得的小分子化合物特异性好，能有效杀死结核分枝杆菌，而对同源菌属耻垢分枝杆菌效果不明显。

3、本发明获得的小分子化合物抑制结核分枝杆菌的效果可以接近一线抗结核药物利福平。

更详细的技术方案见《具体实施方式》所述。

附图说明

图1.候选抑制剂51#对各分枝杆菌菌株的抑菌结果。