[发明专利]用于预防HIV性传播的杀微生物嘧啶或三嗪

说明书

本申请是申请日为2003年5月13日、申请号为03816359.4、发明名称为“用于预防HIV性传播的杀微生物嘧啶或三嗪”的发明专利申请的分案申请。

本发明涉及某种含有非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)的嘧啶或三嗪的杀微生物活性，具体地讲，本发明涉及嘧啶或三嗪衍生物在制备用于预防HIV(人免疫缺陷病毒)在人类的传播或感染、尤其是在性传播的药物中的用途。本发明也涉及适用于在发生性交或相关密切接触的部位施用的药用组合物。

在世界范围内，异性恋途径是AIDS传播的普遍方式。因此，日益需要有阻断HIV感染的性传播的措施。因为没有针对AIDS的有效治疗或疫苗，预防性措施在目前是降低人免疫缺陷病毒(HIV)传播的唯一手段。坚持正确使用避孕套是预防HIV传播的有效屏障。虽然如果在几乎所有的性交中都使用避孕套，能显著减少获得性感染；但是仍达不到结果，尽管加强了预防计划以增加使用避孕套。

开发供局部使用的杀微生物剂可能是避孕套的有效替代方法。杀微生物剂是能杀灭或灭活致病微生物的制剂。按照InternationalAssociation of Physicians在AIDS CARE(IAPAC)中的定义，杀微生物剂也包括能阻断或预防感染的干预，以及增强机体的自然防御，以预防由性活动引起的感染。

理想的杀微生物剂在有效杀微生物的浓度下没有或仅有极小的副作用。在这一方面，考虑到用作杀微生物剂的药物在有效杀微生物的浓度下没有或仅有极小的免疫抑制活性。另外，理想的杀微生物剂应足以耐受变化的温度并在变化的pH范围(在阴道的酸碱度范围)内可接受地发挥作用。此外，它不应消除定居在阴道中并调节阴道健康的天然有益的乳杆菌。

研究已证明，HIV容易通过直接的生物学机制，传播给已感染了性传播疾病(STD)的病人(Fleming等，Sexually Transmitted Infections(1999年2月)，75(1)，3-17)。

STD引起的溃疡、损害和炎症破坏了对疾病的某些物理屏障。因此，采取措施预防STD传播，在对抗HIV感染中是有价值的策略。在人体临床试验中的几种杀微生物剂含有去垢剂类成分，所述成分可引起阴道和宫颈上皮的损害。含有生物去垢剂的杀精子药物可以在体外使HIV失活。然而，已经显示出在体内实验时所述生物去垢剂能使生殖器溃疡恶化而有利于HIV传播。

除了直接作用于所述病毒粒子的表面活性剂之外，正在对诸如抗逆转录病毒的药物的阻断HIV复制早期的药物进行临床前评价。已在体外测试了包括非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTl)在内的各种抗逆转录病毒剂，得到了不同结果。迄今为止，尚未发表作为杀微生物剂的NNRTI体内效力的证据。

也已发现本发明的嘧啶和三嗪化合物表现出杀微生物活性，因为这些化合物能够预防HIV感染。

另外，本发明的嘧啶和三嗪化合物也已显示出针对STD病原体(例如杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi))的杀微生物活性，同时又保持其对乳杆菌和正常阴道菌群的相容性。本发明的化合物对由杜氏嗜血菌引起的软下疳的治愈效果，明显有助于预防系统性HIV感染。

EP 1002795、WO 99/50250、WO 99/50256和WO 00/27828公开了通过与HIV逆转录酶相互作用而抑制HIV病毒在人T4细胞中复制的化合物。

发明内容

本发明涉及具有式(I)、式(II)和式(III)的化合物在制备用于预防HIV传播或感染(尤其是通过伴侣间性交或相关密切接触)的药物中的用途。具体地讲，涉及式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物在制备用于预防HIV传播或感染的局部用药物中的用途。其中式(I)化合物为下式及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或立体化学异构体：

其中

Y为CR⁵或N；

A为CH、CR⁴或N；

n为0、1、2、3或4；

Q为-NR¹R²，或者如果Y为CR⁵，则Q也可以为氢；