[发明专利]高纯度加巴喷丁的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度加巴喷丁的制备工艺方法，即1-(甲氨基)环己烷乙酸的制备 工艺方法，属于药物制备的技术领域。

背景技术

加巴喷丁(Gabapentin)，商品名Neurotin，化学名1-(甲氨基)环己烷乙酸，其分子 结构与γ-氨基丁酸(GABA)类似，最早由美国Warner-Lambert公司研发成功，1993年首 次在英国作为一种抗癫痫辅助药物上市，并于次年获得美国食品药品管理局(FDA)批准 在美国上市。随后在临床研究中发现加巴喷丁对多种慢性疼痛也具有显著疗效，同时具有 不经肝代谢，不良反应小，顺应性好等原因，2002年FDA批准将其用于治疗神经病理性 疼痛，但迄今为止，有关其抗癫痫及镇痛作用的确切机制还尚不完全清楚。自其上市以来， 世界总销售额连续攀升，并占抗癫药市场的较大份额，仍具有上升的趋势。加巴喷丁化合 物专利已到期，许多国家开展了对该产品的价值研究，全球的原料药需求量居高不下，具 有广阔的开发前景。

目前，加巴喷丁的合成工艺方法较多，主要有以下几种：

1、专利WO2006090208，用氢溴酸酸解制备加巴喷丁氢溴酸盐，水及丙酮做溶剂， 二乙胺调PH值至中性，冷却，过滤析出加巴喷丁粗品，甲醇水溶液回流溶清，加入异丙 醇析出加巴喷丁精品。此合成方法要用较多的氢溴酸及有机碱，产生的废酸较多，成本较 高，收率及纯度均不高。专利US2004063997、专利EP1468985、专利US2008207945中用 二环己基胺、N-乙基-二异丙胺及三乙胺等有机碱，不仅价格昂贵，不利于工业生产，还 产生较多的废水。

2、专利US5693845、WO2007129286，1-氰基环己基乙腈在甲苯、醇溶液中，干燥氯 化氢加压反应，并移除过过量溶剂及气体，调PH水洗，蒸除溶剂得1-氰基-环己基乙酸乙 酯。1-氰基-环己基乙酸乙酯在碱性条件下加热反应，通过雷尼镍催化加氢，冰乙酸调PH 至中性，析出加巴喷丁粗品，经甲醇、水、异丙醇重结晶得加巴喷丁精品。首先，该方法 所用原料不易得到，目前市场无工业级出售，无形中会增加成本；其次，产生的废气须大 量碱液吸收，步骤较多，收率明显较低。

3、专利WO0234709，采用1，1-环己基-二乙酸单酰胺为原料，经霍夫曼降解，调不同 PH值，用正丁醇萃取，合并正丁醇层，过离子交换树脂，用28％氨水洗脱，蒸干溶剂， 用甲醇、水、异丙醇重结晶制备加巴喷丁精品。该工艺降解体系中容易产生大量的杂质， 无中间纯化的操作过程，其纯度达不到要求；专利中过离子交换树脂的过程复杂费事，不 利于工业化大规模生产。专利WO2005092837对其进行改进，但仍需要耗费大量酸碱且纯 度不高。

4、专利US2003009055，起始原料为环己酮，碱性条件下，正己烷中回流数小时，得 到环己基乙腈。环己基乙腈与硝基甲烷在碱性条件下，加热反应数小时，得到1-硝甲基- 环己基乙腈。产物经过钯碳还原、碱性条件下回流，雷尼镍加氢还原，强酸条件下回流， 水层蒸干，用丙酮打浆制备加巴盐酸盐，再过离子交换树脂，成本非常高，操作繁琐。

5、专利US2007287861，以1，1-环己基-二乙酸单酰胺为原料，经霍夫曼降解，调PH 值，回流制备2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮。反应过程中温度过高会引起杂质含量高，最终会影 响成品的纯度；2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮与强酸摩尔比按2～15∶1酸解制备加巴喷丁盐酸盐， 酸解母液用碱液中和，碱性条件下回流回收2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮，强酸、强碱用量较大； 加巴喷丁盐酸盐制备粗品没有有机溶剂纯化的过程，纯度还不够高；2-氮杂-螺[4，5]-3-癸 酮制备加巴喷丁精品总收率为73.4％(相对于2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮而言)，纯度为99.8％ (HPLC)，收率与纯度均有待于进一步提高。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种纯度高、收率高、成本低的高纯度加巴喷丁的制 备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种高纯度加巴喷丁的制备方法，包括以下步骤：

1)、2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮在强酸或者强酸水溶液中加压至0.1～5MPa回流酸解1～ 8小时，然后于冰水浴中搅拌2～4小时；抽滤，分别得加巴喷丁强酸盐和酸解母液；

2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮与强酸的摩尔比为1∶1～20；