[发明专利]生产4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种生产4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯的方法。

背景技术

盐酸决奈达隆(dronedarone hydrochloride)，化学名为N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺盐酸盐，是由法国赛诺菲-安万特公司开发的极化抑制剂，2009年7月首次在美国上市，临床主要用于治疗心律失常。本品能有效降低心房纤颤或心房扑动患者心血管事件住院风险，适用于心房颤动和心房扑动患者的心律控制、维持窦性心律和减慢室性心律。盐酸决奈达隆与胺碘酮(amiodarone)有类似的电生理作用，是后者的替代更新药物，因为不含碘，所以不会引起与碘相关的不良反应。

决奈达隆合成路线目前有两条，第一条路线采用2-羟基-5-硝基苄溴为原料，经过P叶立德以及酯化、水解、硝基还原、成盐等8步，合成得到产物。该反应路线太长，最终导致总反应收率低下，不经济。同时还涉及硝基还原，如果采用加氢还原，不仅技术难度很大，而且催化剂失活后处理难度很高；当然也可以采用其它还原方法，比如铁粉还原，铁粉会造成大量的三废，环境压力很大。具体路线见WO 03040120。

第二条路线采用汇聚合成，先合成出4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐(化合物1)和2-正丁基-5-甲磺酰胺基苯并呋喃(化合物2)两个关键中间体，然后再用这两个中间体合成出目标产物。该路线相比第一条路线具有相当的优势，原料利用率大幅度提升，合成中涉及的反应难度也相对降低，三废亦相应减少。具体路线见US 7312345B2。

关于第二条路线的关键中间体4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯(简称化合物M)，

目前采用对羟基苯甲酸甲酯(A)为起始原料的合成方案主要有以下三条，

1、WO2002048078介绍，对羟基苯甲酸甲酯与1-二正丁基氨基-3-氯丙烷以DMF为溶剂，直接得到化合物M。

2、WO2003040120介绍，对羟基苯甲酸甲酯与1，3-二溴丙烷在碳酸钾存在下反应，再与二正丁胺反应得到化合物1。

3、CN 101153012介绍，对羟基苯甲酸甲酯先与1-溴-3-氯丙烷反应，再经二正丁胺氨化，再经盐酸酸化，最后氯化亚砜酰氯化得到化合物1。

三条路线中苯环上氧连出去的3个碳原子的直链来源问题不好解决，路线2是对路线1的改良，但是没有从根本上解决问题，因为溴原子的反应能力不存在差别，所以导致产物中存在两个溴均与A成醚的副产品，分离困难，收率不高。

路线3是对路线2的改良，利用溴和氯的反应活性不同，在避免三碳直链两边同时成醚起到了一定的作用，收率也得到了一定的提高。但是采用的原料较昂贵，且后续分离步骤并未完美解决，经发明人实验室验证，粗产物仍需过柱处理才能得到较为纯净的产物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高收率的生产4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯的方法。

本发明的技术解决方案是：

一种生产4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯的方法，其特征是：包括以下步骤，

(1)在甲苯溶液中加入对羟基苯甲酸甲酯和第一配体L1以及第一催化剂，升温到80℃，向烧瓶中滴加入3-氯-1-丙醇甲苯溶液，维持反应4～7小时；

(2)向由步骤(1)得到的产品中加入1，4-二氧六环，加入第二配体L2以及第二催化剂，升温到回流状态，滴加二正丁胺，维持12～20小时，滤去固体，减压回收溶剂得到粗产品；

(3)向步骤(2)得到的粗产品中加入乙酸乙酯溶解，再加入浓盐酸，分相，取水相，加碱中和富余的酸，析出产品。

配体L1和L2分别是如下结构式的化学物质：

配体L1和L2的用量分别为对羟基苯甲酸甲酯的1％～4％mol。

第一催化剂是pd(OAc)₂，第二催化剂是Pt(cod)Cl₂，且两者用量分别为对羟基苯甲酸甲酯的0.5％～3％mol。

对羟基苯甲酸甲酯与3-氯-1-丙醇的摩尔比为1∶1.1～2.1；对羟基苯甲酸甲酯与二正丁胺的摩尔比为1∶1～1.2.2。

本发明方法简单、易操作，采用先进的催化剂和配体共同作用，提高了收率，降低了原材料消耗，减少了三废排放量。