[发明专利]一种匹多莫德化合物及其新制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种匹多莫德化合物及其新制法，属于医药技术领域。

背景技术

匹多莫德(Pidotimod)，由意大利POLI化学工业公司在20世纪80年代后期成功合成，并与1993年获准上市用于临床。其化学名为(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸。分子式：

匹多莫德是人工合成的二肽类药物，是一种安全有效的免疫功能促进剂，能促进非特异性免疫反应，又能促进特异性免疫反应。它可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞；促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时降低的辅助性T细胞(CD4⁺)与抑制性T细胞(CD8⁺)的比值升高恢复正常；通过刺激白介素-2和β-干扰素促进细胞免疫反应。临床实验均表明匹多莫德虽无直接的抗菌及抗病毒活性，但通过促进肌体的免疫功能对细菌(肺炎链球菌，大肠杆菌，绿脓杆菌，变形杆菌)和病毒(流行病毒，单纯疱疹病毒，鼠脑心肌炎病毒及门果病毒等)感染发挥显著的疗效。临床上主要用于治疗上下呼吸道反复感染、耳鼻喉科反复感染、泌尿系统感染及辅助治疗恶性肿瘤等免疫功能缺陷方面的疾病，是一种治疗显著的免疫促进剂。静脉注射匹多莫德适用于不便口服给药的患者，而且起效快，生物利用度高。

匹多莫德的合成方法主要有：用L-半胱氨酸或其盐酸盐与甲醛反应生成L-噻唑烷-4-羧酸，然后与L-焦谷氨酸的反应活性的酯或L-焦谷氨酸的酰氯反应制得。制备反应活性的酯时可用五氯苯酚、五氟苯酚、2，4，5-三氯苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基邻苯二甲酰亚胺，但制得的反应活性的酯毒性较大，且氮取代的反应活性的酯的稳定性很差；而制备酰氯时通常采用氯化亚砜、五氯化磷或草酰氯等，但氯化亚砜、五氯化磷和草酰氯等均具有毒性和腐蚀性，能严重刺激眼睛、皮肤和呼吸道，应用于生产中设备腐蚀严重，污染问题严重，环境问题突出，且它们作为氯化试剂的工艺还存在产品收率和纯度较低等问题。另外，用L-半胱氨酸盐酸盐与甲醛进行反应，需用吡啶和乙醇处理，成本高、污染严重。

US4839387公开了一种匹多莫德的制备方法，以及用水重结晶纯化。CN101423516A公开了一种匹多莫德钠盐的制备及药用用途，它是由匹多莫德与氢氧化钠在水或乙醇中反应后，经浓缩干燥或冷冻干燥得到。CN102101881A公开了一种匹多莫德钾盐的制备及应用，它是由等摩尔的匹多莫德与氢氧化钾在水中或其他溶剂或多种溶剂混合液中反应后，制得匹多莫德钾盐。

CN1680427A公开了一种易于水溶解的匹多莫德复盐及制备方法。它是将匹多莫德与精氨酸、赖氨酸或葡甲胺在合适的溶剂中充分混合，使匹多莫德与精氨酸、赖氨酸或葡甲胺在液体环境中接触而形成复盐，再将溶剂除去。但这种方法过程过于繁琐，形成的复盐还不容易保存。

CN102167727A公开了一种匹多莫德的合成方法，所述合成方法通过L-半胱氨酸与多聚甲醛或甲醛反应生成L-噻唑烷-4-羧酸、其再进行酯化生成L-噻唑烷-4-羧酸酯或者用L-半胱氨酸酯类盐酸盐与多聚甲醛或甲醛反应直接生成L-噻唑烷-4-羧酸酯，然后L-噻唑烷-4-羧酸酯与L-焦谷氨酸进行缩合反应生成(4R)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸酯，再经水解反应合成匹多莫德，用浓盐酸调节反应液pH值至1～2后，搅拌析晶2～10h，过滤，滤饼用冷水洗涤，过滤，滤饼加水，加热至回流温度，保温搅拌0.5～2h，冷却至0～10℃搅拌2～10h，析出晶体，过滤，滤饼干燥，制得式(I)所示的匹多莫德，其依然是水重结晶纯化。

胡昆在《中国医药工业杂志》(2009年12期，匹多莫德的合成)中公开了L-半胱氨酸盐酸盐与甲醛反应生成L-4-噻唑烷羧酸(4)；另用L-焦谷氨酸与氯化亚砜反应制得L-焦谷氨酰氯(5)；4和5在三乙胺作缚酸剂的条件下反应制得匹多莫德，水重结晶纯化，总收率约55％。

李秀珍在《化学世界》(2005年09期，免疫促进剂匹多莫德的合成改进)中公开了以L半胱氨酸、L-焦谷氨酸为起始原料，经三步合成了匹多莫德。在传统的合成方法基础上进行了一定的改进，即在第二步的酯化反应中采用了冰浴条件下向无水甲醇中滴加CH3COCl，得到甲醇的HCl溶液，在其未达到饱和状态时仍取得了比较好的酯化结果，其应用异丙醇∶甲醇＝6∶4进行重结晶纯化，收率51％。